Cellules souches et gliomes
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Objectifs
Les cellules souches jouent un rôle clé lors du développement ainsi que dans l’homéostasie de nombreux tissus adultes. Les cellules souches embryonnaires (CSE) possèdent la propriété unique de s’auto-renouveler tout en restant pluripotentes afin de générer tous les types cellulaires qui composent un embryon. En dehors de ces contextes physiologiques conservés au cours de l’évolution, d’autres types de cellules présentent des propriétés similaires et sont associées à des pathologies, en particulier des cancers. En effet, les cellules souches cancéreuses (CSC) ont été mises en évidences dans les leucémies et dans différents types de tumeurs solides, telles que les tumeurs primaires du cerveau. Les CSC présentent des propriétés d’auto-renouvèlement, de multipotence et de plasticité cellulaire qui contribuent à l’hétérogénéité cellulaire des tumeurs et à la résistance aux traitements anti-cancéreux.
Dans ce contexte, notre équipe combine différentes approches transcriptomiques, de biologie cellulaire et de biophysique afin de mieux caractériser le rôle émergent de mécanismes post-transcriptionnels de l’expression des gènes dans le contrôle des propriétés intrinsèques et de l’identité des CSE ainsi que de CSC responsables de tumeurs cérébrales pédiatriques (médulloblastomes) et chez l’adulte (GBM: glioblastomes).
Projets
Des travaux récents ont permis de mettre en évidence que différents mécanismes post-transcriptionnels de régulation de l’expression des gènes jouent un rôle clé dans le contrôle du devenir des cellules souches, au même titre que les modifications épigénétiques et la régulation de la transcription.
D’une part, nous avons établi que l’épissage alternatif est régulé dans les cellules souches embryonnaires et dans les cellules pluripotentes induites (iPSC), d’origine murine ou humaine, afin de permettre l’expression de programmes d’épissage coordonnés qui favorisent l’identité naïve des cellules souches (Gabut et al., Cell. 2011) (Han et al., Nature. 2013).
D’autre part, des données récentes suggèrent que la machinerie de traduction elle-même joue un rôle important dans le contrôle de l’expression des gènes dans les cellules souches. De plus, la composition du ribosome peut être modifiée dans certains contextes, amenant au concept de ribosome spécialisé qui propose que les cellules produisent différents types de ribosomes en fonction de leurs besoins traductionnels, y compris dans des cas pathologiques tels que les cellules cancéreuses.
Notre hypothèse est que la plasticité des cellules souches est contrôlée par la régulation coordonnée de la diversité du transcriptome (par épissage alternatif en particulier) et de la machinerie moléculaire qui interprète le transcriptome : les ribosomes.
Projets de recherche :
Dans ce contexte, notre équipe a pour objectifs de mieux définir le rôle de l’épissage alternatif et de la plasticité des ribosomes dans la régulation des mécanismes moléculaires qui contrôlent le maintien de l’identité des cellules souches normales (CSE) et cancéreuses (CSC). Nos travaux visent en particulier à :
- Définir la fonction des programmes d’épissage exprimés dans les CSE et les CSC pour le maintien des propriétés de pluripotence et d’auto-renouvèlement de ces cellules.
- Identifier les facteurs et les voies de signalisation qui coordonnent ces programmes d’épissage dans les cellules souches.
- Démontrer l’existence de ribosomes spécialisés dans les CSE et caractériser leur rôle dans le contrôle de la traduction.
- Caractériser l’impact du contrôle de la traduction sur l’homéostasie de CSE et les propriétés tumorigéniques des CSC.
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François Ducray, MD-PhD
francois.ducray@chu-lyon.fr
Mathieu Gabut, PhD
mathieu.gabut@inserm.frtel: 04 69 85 60 92
Cheney A, 4ème étage
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
28 rue Laennec
69008 LYON
FRANCE