CONTACT

Toufic RENNO
toufic.renno@lyon.unicancer.fr
04 69 16 66 29
Cheney D - 6ième étage
Centre Léon Bérard

Nous vous invitons à consulter les pages des 3 groupes qui constituent notre équipe :

-groupe de Toufic Renno

-groupe de Serge Lebecque

-groupe de Serge Manié

RENNO Toufic
LEBECQUE Serge
Professeur des universités - praticien hospitalier (PUPH, UCBL1/ HCL)
serge.lebecque@chu-lyon.fr
MANIE Serge
PACHECO Yves
Professeur des universités-praticien hospitalier (PUPH, UCBL/ HLC)
VANBERVLIET Béatrice
Technicienne
COSTE Isabelle
VIRARD François
BARTHELAIX Audrey

Ingénieur d'études Inserm
audrey.barthelaix@lyon.unicancer.fr

BONNET Mélanie

Ingénieur de Recherche
melanie.bonnet@lyon.unicancer.fr

BARBET Virginie

Ingénieur d'études 
virginie.barbet@lyon.unicancer.fr

MAHTOUK Karene
MILET Clément

Ingénieur d'études
clement.milet@lyon.unicancer.fr

MAGADOUX Léa

Ingénieur d'études
lea.magadoux@lyon.unicancer.fr

BELFEKI Sofiane
CHAVEROUX cedric

post-doc Fondation de France
cedric.chaveroux@lyon.unicancer.fr

SARCINELLI Carmen
ESTORNES Yann

Ingénieur de Recherche
yann.estornes@lyon.unicancer.fr

FREIS Patricia
FAUVRE Joëlle

Technicienne de laboratoire Inserm
joelle.fauvre@inserm.fr

FERRARO-PEYRET Carole
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Financement

Ligue de lutte contre le cancer
ANR-Blanc
INCa-Libre
Cancéropôle CLARA - « Preuve de Concept » ARC-Projets

OBJECTIFS

L’objectif principal de l’équipe est, d'une part, d’élucider la contribution des protéines adaptatrices de la signalisation de l’immunité innée à la transformation cellulaire ou à l’apoptose des cellules cancéreuses. D'autre part, nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires qui permettent aux cellules soumises à un stress oncogénique de s’adapter aux contraintes énergétiques et métaboliques résultant de ce stress. Nous avons développé un certain nombre de modèles animaux afin d’étudier ces aspects in vivo, et des études précliniques sont en cours afin de valider des cibles thérapeutiques potentielles découlant de nos travaux.

PROJETS

 

MyD88 est une protéine adaptatrice dans la signalisation des TLR et de l’IL-1R dont l’implication a récemment été montrée dans l’inflammation pro-tumorigène. Nous avons montré que MyD88 joue un rôle intrinsèque dans la transformation cancéreuse par l’oncogène Ras. En effet, Elle se lie à la MAPK Erk, la protégeant de l’inaction pas la phosphatase MKP3, ce qui a comme effet d’amplifier l’activation de la voie canonique de Ras. Nous avons également démontré la pertinence de ce mécanisme dans les cancers humains, puisque MyD88 est surexprimée et associée à phospho-Erk dans les cancers primaires humains de l’estomac, du côlon et du poumon. L’ensemble de nos données permet donc de conclure qu’en plus de son rôle dans l’inflammation, MyD88 participe directement à la signalisation de la voie de RAS, au cycle cellulaire et à la transformation cellulaire par cet oncogène. 

                          

Notre recherche se focalise actuellement sur deux axes :

1- Conséquences in vivo de l’interaction MyD88-Erk
Etant donné la capacité de MyD88 à activer la voie de Ras/MAPK et celle de NF-kB, nous nous sommes demandés quelles seraient les conséquences de la perte de l’une de ces fonctions en termes de signalisation, d’inflammation et de transformation. Pour cela, nous avons généré des souris « knock-in » dans lesquelles nous avons remplacé les allèles sauvages par une forme de MyD88 à laquelle il manque le domaine d’interaction avec Erk, et qui est donc incapable de se lier avec cette protéine Ces souris sont déficientes dans l’activation de la voie Ras/MAPK. Nous sommes en train d’analyser chez ces souris l’impact de la perte de l’interaction MyD88-Erk en terme de i) la fonctionnalité des voies Ras et NF-kB, ii) la susceptibilité à la transformation par carcinogénèse chimique et dans des modèles génétiques, et enfin, iii) l’immunité aux infections après exposition des souris à des pathogènes connus pour leur capacité à éliciter une réponse dépendante de MyD88. Nos résultats à ce jour montrent que l’absence de l’interaction MyD88-Erk rend les souris résistantes aux cancers dépendant de Ras.

 2- L’interaction MyD88-Erk,  Cible thérapeutique dans le cancer
Comme suite logique des résultats ci-dessus, nous avons ensuite étudié le rôle potentiel de MyD88 dans la maintenance du phénotype transformé. Nous avons montré que l’inhibition de l’expression de MyD88 par siRNA mène à l’apoptose dépendante de p53 in vitro et in vivo. D’un point de vue mécanistique, MyD88 exerce ses effets anti-apoptotiques via la voie Ras/Erk, et non la voie NF-kB. L’inhibition de MyD88 mène à une réparation défectueuse de l’ADN par l’enzyme ERCC1, causant ainsi l’accumulation de dommages à l’ADN et le déclenchement de l’apoptose via la protéine onco-suppressive p53. Les agents génotoxiques tels que l’oxaliplatine et le cisplatine induisent des dégâts à l’ADN. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’inhibition de MyD88 pourrait entrer en synergie avec ces agents pour induirel’apoptose. Nos données montrent clairement que l’inhibition de MyD88 sensibilise les cellules cancéreuses aux effets d’agents génotoxiques tels les sels de platine in vitro et in vivo. Dans une visée thérapeutique, un criblage pour des petites molécules inhibant l’interaction entre MyD88 et Erk est actuellement en cours par le Center for Drug Discovery and Development  (Fondation Synergie Lyon Cancer et Centre Léon Bérard).

En résumé, notre programme de recherche visant à élucider les différentes fonctions de MyD88, particulièrement à l’interface entre l’inflammation et la transformation, devrait permettre une meilleure compréhension des voies de signalisation dont la convergence mène au cancer.

PUBLICATIONS

Picco V, Coste I, Giraud-Panis MJ, Renno T, Gilson E, Pagès G. ERK1/2/MAPK pathway-dependent regulation of the telomeric factor TRF2. Oncotarget. 2016 Jun 29. [Epub ahead of print]

Chaveroux C, Sarcinelli C, Barbet V, Belfeki S, Barthelaix A, Ferraro-Peyret C, Lebecque S, Renno T, Bruhat A, Fafournoux P, Manié SN. Nutrient shortage triggers the hexosamine biosynthetic pathway via the GCN2-ATF4 signalling pathway. Sci Rep. 2016 Jun 3;6:27278

Boudra R, Lagrafeuille R, Lours-Calet C, de Joussineau C, Loubeau-Legros G, Chaveroux C, Saru JP, Baron S, Morel L, Beaudoin C. mTOR transcriptionally and post-transcriptionally regulates Npm1 gene expression to contribute to enhanced proliferation in cells with Pten inactivation. Cell Cycle. 2016 May 18;15(10):1352-62

Al Akoum C, Akl I, Rouas R, Fayyad-Kazan M, Falha L, Renno T, Burny A, Lewalle P, Fayyad-Kazan H, Badran. NFAT-1, Sp-1, Sp-3, and miR-21: New regulators of chemokine C receptor 7 expression in mature human dendritic cells. Hum Immunol. 2015 May;76(5):307-17

Prod'Homme V, Boyer L, Dubois N, Mallavialle A, Munro P, Mouska X, Coste I, Rottapel R, Tartare-Deckert S, Deckert M. Cherubism allele heterozygosity amplifies microbe-induced inflammatory responses in murine macrophages. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1396-400

Kfoury A, Virard F, Renno T, Coste I. Dual function of MyD88 in inflammation and oncogenesis : implications for therapeutic intervention. Curr Opin Oncol. 2014 Jan;26(1):86-91

Dejeans N, Manié S, Hetz C, Bard F, Hupp T, Agostinis P, Samali A, Chevet E. Addicted to secrete-novelconcepts and targets in cancer therapy. Trends Mol Med. 2014 Jan 20. pii: S1471-4914(13)00213-X

Pacheco Y, Calender A, Valeyre D, Lebecque S. Role of T lymphocyte cyclic nucleotides and G protein in sarcoidosis. Rev Mal Respir. 2013 Oct;30(8):644-56

Kfoury A, Le Corf K, El Sabeh R, Journeaux A, Badran B, Hussein N, Lebecque S, Manié S, Renno T, Coste I. MyD88 in DNA repair and cancer cell resistance to genotoxic drugs. J Natl Cancer Inst. 2013 Jul 3;105(13):937-46

Tagoug I, Jordheim LP, Herveau S, Matera EL, Huber AL, Chettab K, Manié S, Dumontet C.Therapeutic enhancement of ER stress by insulin-like growth factor I sensitizes myeloma cells to proteasomal inhibitors. Clin Cancer Res. 2013 Jul 1;19(13):3556-66

Huber AL, Lebeau J, Guillaumot P, Pétrilli V, Malek M, Chilloux J, Fauvet F, Payen L, Kfoury A, Renno T, Chevet E, Manié SN. p58(IPK)-mediated attenuation of the proapoptotic PERK-CHOP pathway allows malignant progression upon low glucose. Mol Cell. 2013 Mar 28;49(6):1049-59

Toscano F, Estornes Y, Virard F, Garcia-Cattaneo A, Pierrot A, Vanbervliet B, Bonnin M, Ciancanelli MJ, Zhang SY, Funami K, Seya T, Matsumoto M, Pin JJ, Casanova JL, Renno T, Lebecque S. Cleaved/associated TLR3 represents the primary form of the signaling receptor. J Immunol. 2013 Jan 15;190(2):764-73

Estornes Y, Toscano F, Virard F, Jacquemin G, Pierrot A, Vanbervliet B, Bonnin M, Lalaoui N, Mercier-Gouy P, Pachéco Y, Salaun B, Renno T, Micheau O, Lebecque S. dsRNA induces apoptosis through an atypical death complex associating TLR3 to caspase-8. Cell Death and Differentiation. 2012 Sep;19(9):1482-94

Malek M, Guillaumot P, Huber A-L, Lebeau J, Pétrilli V, Kfoury A, Mikaelian I, Renno T, Manie S. LAMTOR1 depletion induces p53-dependent apoptosis via aberrant lysosomal activation. Cell Death Dis. 2012

De Falco V, Tamburrino A, Ventre S, Castellone MD, Malek M, Manié SN, Santoro M. CD44 Proteolysis Increases CREB Phosphorylation and Sustains Proliferation of Thyroid Cancer Cells. Cancer Res. 2012 Mar 15;72(6):1449-58

Goutagny N, Estornes Y, Hasan U, Lebecque S, Caux C. Targeting pattern recognition receptors in cancer immunotherapy. Target Oncol. 2012 Mar;7(1):29-5

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