CONTACT

Franck Tirode, DR2 INSERM
Chef d’équipe
franck.tirode@lyon.unicancer.fr

Suivez nous aussi sur :

Le site web de l’équipe 

Twitter 

BRAHMI Mehdi
Oncologue médical CLB, doctorant
mehdi.brahmi@lyon.unicancer.fr
DUC-GALLET Adeline
Technicienne Hautement Qualifiée CLB
adeline.duc@lyon.unicancer.fr
GALATEAU-SALLE Françoise
KARANIAN Marie
Pathologiste CLB, doctorante
marie.karanian@lyon.unicancer.fr
PERRIN Virginie
IE CLB, Responsable opértionnel
virginie.perrin@lyon.unicancer.fr
PISSALOUX Daniel
Ingénieur biologiste CLB
daniel.pissaloux@lyon.unicancer.fr
RIFAI Khaldoun
BOYER Natacha
L3 ESTBB en altérnance
MULLIGAN Peter
Voir les objectifs et projets Voir les publications

Collaborations :
Nadège Corradini, Centre Léon Bérard (Lyon)
Olivier Delattre, Institut Curie (Paris)
François Le Loarer, Institut Bergonié (Bordeaux)
Katia Scotlandi (Istituto Ortopedico Rizzoli, Italie)
James Amatruda, Los Angeles Children hospital (USA)


Financements :
Institut National du Cancer
Fondation ARC
Centre Léon Bérard

OBJECTIFS

Les sarcomes forment un ensemble hétérogène de tumeurs malignes agressives d'origines mésenchymateuse. Ils touchent environ 4000 personnes par an en France et sont plutôt de mauvais pronostic. Malgré leur relative faible nombre chez l’adulte, les sarcomes sont responsables de plus de 20% de la mortalité liée au cancer chez les enfants et les jeunes adultes. En raison de leur grande hétérogénéité (plus de 50 types histologiques différents et plus de 150 sous-types moléculaires) le diagnostic précis des sarcomes est souvent difficile à poser, générant une prise en charge thérapeutique difficile. Grâce au séquençage à haut débit, l'identification de nouvelles altérations a considérablement amélioré le diagnostic et a fourni des indications sur les mécanismes oncogéniques. Ainsi, près de 30% des sarcomes présentent un gène de fusion directement responsable du développement tumoral. Toutefois, une proportion importante de sarcomes reste non caractérisée, sans événement oncogénique et/ou biomarqueurs distincts, constituant un défi majeur aussi bien au niveau diagnostique que thérapeutique.

Notre équipe a pour objectifs :

1)    De permettre une caractérisation moléculaire des sarcomes la plus exhaustive possible,
2)    D’étudier fonctionnellement les altérations identifiées dans l’objectif 1 permettant de découvrir de nouveaux mécanismes oncogéniques,
3)  D’identifier des gènes, des modifications épigénétiques ou des voies de signalisation nécessaires à la croissance tumorale et permettant le développement d’approches thérapeutiques ciblées innovantes.

PROJETS

Classification moléculaire des sarcomes :

En étroite collaboration avec le département de Pathologie du Centre Léon Bérard nous avons entrepris une classification moléculaire des sarcomes en utilisant le séquençage ARN à haut débit à partir d’échantillon tumoraux préservés en bloc de paraffine. A partir de ce séquençage nous pouvons déterminer pour chaque échantillon la présence de gènes de fusions, le profil d’expression –dont les profils immunitaires spécifiques- et les variants nucléotidiques codants, que nous mettons en relation avec les données cliniques et d’anatomopathologie. Notamment, l’accumulation de plusieurs milliers de profils d’expression tumoraux, nous permet, par des méthodes non supervisées et/ou d’apprentissage, de classifier les échantillons tumoraux (Figure 1). Cette stratégie nous a déjà permis de mettre en évidence de nouveaux sous-types tumoraux, comme les sarcomes thoraciques SMARCA4-déficient (Le Loarer F. et al, 2014, Perret, R  et al. 2018), les rhabdomyosarcomes à fusion EWSR1/FUS-TFCP2 (Watson et al. 2018, Le Loarer F. et al, 2019), ou encore les sarcomes à petites cellules à translocation CRTC1-SS18 (Alholle et al 2019). Ces analyses sont également menées pour d’autres pathologies cancéreuses comme les tumeurs mélaniques (en collaboration avec le Dr Arnaud de la Fouchardière, CLB) et les mésothéliomes (Dr Françoise Galateau-Sallé, CLB). Enfin, au sein de notre projet iMAPS (INCa-DGOS_13219), nous engageons une analyse intégrative des sarcomes pédiatriques inclassés en étudiant non seulement leur expression génique mais également leur méthylome et exome.

Figure 1 : analyse non supervisée (t-SNE)  des profils d’expression tumoraux montrant le regroupement
des échantillons (symbolisées par des sphères) par sous-types tumoraux (représentés par des couleurs différentes).

Etudes fonctionnelles des protéines de fusions impliquées dans les sarcomes.

Ces dernières années, de nombreux nouveaux gènes de fusion, oncogènes responsables du développement cancéreux, ont été identifiés, en particulier dans les sarcomes. Parmi ceux-ci, nous nous intéressons à ceux observés le plus fréquemment et/ou qui ne sont pas ou peu étudiés. Grâce à la caractérisation moléculaire décrite ci-dessus, nous avons identifié quelques gènes de fusion récurrents non encore décrits que nous explorons fonctionnellement.  En particulier, nous nous sommes focalisés sur l’étude fonctionnelle des gènes de fusion CIC-DUX4 et HEY1-NCOA2 et du gène BCOR réarrangé, qui n’ont bénéficié au mieux que d’études fonctionnelle très succinctes, dans des modèles cellulaires ectopiques. Grâce au développement de modèles cellulaires spécifiques (en collaboration avec les équipes d’Olivier Delattre, Katia Scotlandi et James Amatruda) nous sommes en mesure d’étudier ces gènes aberrants dans leur contexte naturel. En les inhibant dans des modèles cellulaires pertinents, nous pouvons déterminer, lors d’expériences de ChIP-seq, d’immunoprécipitations suivies d’une analyse en spectrométrie de masse et de RNA-seq, les cibles directes de ces oncoprotéines ainsi que leurs partenaires protéiques. Nous étudions également les voies de signalisation dérégulées dans ces tumeurs afin d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles que nous pouvons ensuite cibler dans nos modèles in vivo.

Figure 2 : ChIP-seq montrant un site de fixation de CIC-DUX4 dans une région promotrice (positive pour les marques activatrices H3K4me3 et H3K27Ac).

Rôle de l’épigénétique dans l’oncogenèse des sarcomes

L'initiation et la progression du cancer sont contrôlées par des événements aussi bien génétiques qu’épigénétiques. Contrairement aux modifications génétiques, les aberrations épigénétiques sont réversibles, ce qui permet théoriquement de pouvoir rétablir l'état épigénétique des cellules malignes à leur état pré-malin. Par ailleurs, nous avons pu établir que nombres de sarcomes à translocation possèdent un profil transcriptomique évoquant un défaut dans le processus de remodelage de la chromatine ou plus généralement dans les mécanismes épigénétiques. Nous étudions particulièrement les mécanismes épigénétiques dérégulés dans les sarcomes BCOR-réarrangés et dans les sarcomes du stroma de l’endomètre possédant une altération de BCOR (ou d’un gène assimilé), BCOR étant un membre du complexe répressif PRC1.1 du remodelage de la chromatine. Nous nous intéressons également aux rôles des protéines SIRT1 et KAT5 qui sont de possibles effecteurs du complexe PRC1.1 lors de la répression épigénétique.

PUBLICATIONS

2020

Karanian, M., Kelsey, A., Paindavoine, S., Duc, A., Vanacker, H., Lhook, M.B., Weinbreck, N., Delfour, C., Minard, V., Baillard, P. ,Blay, J.Y., Pissaloux, D. and Tirode, F. (2020) SRF fusions other than with RELA expand the molecular definition of SRF-fused perivascular tumors . Am J Surg Pathol, in press

Brahmi, M., Franceschi, T., Treilleux, I., Pissaloux, D., Ray-Coquard, I., Dufresne, A., Vanacker, H., Carbonnaux, M., Meeus, P., Sunyach, M.P., Bouhamama, A., Karanian, M., Meurgey, A., Blay, J.Y. and Tirode F. (2020) Molecular classification of endometrial stromal sarcomas using RNA sequencing defines nosological and prognostic subgroups with different natural history. Cancers, 12(9), 2604

Macagno N., Pissaloux D., Etchevers H., Haddad V., Vergier B., Sierra-Fortuny S., Tirode F., de la Fouchardière A. (2020) Cutaneous Melanocytic Tumors With Concomitant NRASQ61R and IDH1R132C Mutations: A Report of 6 Cases. Am J Surg Pathol, 44(10),1398-1405.

Eberst L., Cassier P.A., Brahmi M., Tirode F., Blay J.Y. (2020) Tocilizumab for the treatment of paraneoplastic inflammatory syndrome associated with angiomatoid fibrous histiocytoma. ESMO Open. 2020 Jun;5(3):e000756.

Goto K, Pissaloux D., Durand L, Tirode F., Guillot B. and de la Fouchardière, A. (2020) Novel three‐way complex rearrangement of TRPM1‐PUM1‐LCK in a case of agminated Spitz nevi arising in a giant congenital hyperpigmented macule. Pigment Cell Melanoma Res 33(5):767-772.

Perret R., Escuriol J., Velasco V., Mayeur L., Soubeyran I., Delfour C., Aubert S., Polivka M., Karanian M., Meurgey A., Le Guellec S., Weingertner N., Hoeller S., Coindre J.-M., Larousserie F., Pierron G., Tirode F. and Le Loarer F. (2020) NFATc2-rearranged Sarcomas: Clinicopathologic, Molecular, and Cytogenetic study of 7 Cases with evidence of AGGRECAN as a novel diagnostic marker. Modern Pathol, in press. doi: 10.1038/s41379-020-0542-z [Epub ahead of print]

Karanian, M., Pissaloux, D., Gomez-Brouchet, A., Chevenet, C., Le Loarer, F., Minard V., F., Corradini, N., Castex, M.P., Duc-Gallet, A., Blay, J.Y. and Tirode, F. (2020) SRF-FOXO1 and SRF-NCOA1 fusion genes delineate a distinctive subset of well differentiated rhabdomyoblastic tumor. Am J Surg Pathol. 44(5), 607-616.

Butel T., Karanian, M., Pierron G., Orbach D., Ranchere D., Cozic N., Galmiche L., Colomb A. Bergeron C., Lacour B., Guerin F., Boutroux H., Gentet J.C., Desfachelle A.S., Mansuy L., Vérité C., Tirode F. and Minard-Colin V. (2020). Integrative clinical and biopathology analysis to understand clinical heterogeneity of infantile rhabdomyosarcoma: A report from the French MMT committee. Cancer Medicine. 9(8), 2698-2709

Aynaud M.-M., Mirabeau O., Gruel N, Grossetête S., Boeva V., Durand S., Surdez D., Saulnier O., Zaïdi S.1, Gribkova S.3, Kairov U., Raynal V., Tirode F., Grünewald TGP., Bohec M. Baulande S., Janoueix-Lerosey I., Vert J-P., Barillot E., Delattre O., Zinovyev A. (2020). Transcriptional programs define intratumoral heterogeneity of Ewing sarcoma at single cell resolution. Cell Reports, 30 (6), 1767-1779

Galateau-Salle F., Le Stang N., Tirode F., Courtiol P., Nicholson A.G., Tazelaar H.D., Tsao M.-S., Churg A., Dacic A., Roggli V., Pissaloux D., Maussion C., Moari M., Beasley M.B., Begueret H., Chapel D., Copin M.C., Gibbs A.R., Klebe S., Nabeshima K., Vignaud J.M., Attanoos R., Brcic L., Capron F., Chirieac L., Damiola F., Cazes A., Damotte D., Foulet A., Giusiano-Courcambeck S., Hiroshima K., Hofman V., Husain A., Kerr K., Marchevsky A., Paindavoine S, Picquenot M., Rouquette I., Sagan C., Sauter J., Thivolet F., Travis W.D., Weynand B., Lantuejoul S., Fernandez-Cuesta L., Pairon J.C., Rusch V., Girard N. (2020). Comprehensive molecular and pathological evaluation of transitional mesothelioma assisted by deep learning approach: a multi institutional study of the International Mesothelioma Panel from MESOPATH Référence Center. J Thorac Oncol, Jun;15(6),1037-1053.

Houlier, A, Pissaloux, D., Masse, I., Tirode, F., Karanian, M., Pincus, L.B., McCalmont, T.H., LeBoit, P.E., Bastian, B.C., Yeh, I., de la Fouchardière, A. (2020). Melanocytic tumors with MAP3K8 fusions: report of 33 cases with morphological-genetic correlations. Mod Pathol, 33(5), 846-857.

Le Loarer F., Cleven AHG., Bouvier C., Castex MP., Romagosa C., Moreau A., Salas S., Bonhomme B., Gomez-Brouchet A., Laurent C., Le Guellec S., Audard V., Giraud A., Ramos-Oliver I., Cleton-Jansen AM., Savci-Heijink DC., Kroon HM., Baud J., Pissaloux, D., Pierron G., Sherwood A., Coindre JM., Bovée JVMG., Larousserie F., Tirode F. (2020). A subset of epithelioid and spindle cell rhabdomyosarcomas is associated with TFCP2 fusions and common ALK upregulation. Mod Pathol,33 (3), 404-419.

Nicholson A.G, Sauter J.L, Nowak A., Kindler H., Gill R., Remy-Jardin M., Cree I., Fernandez-Cuesta L., Bueno R., Armato S., Attanoos R., Baas P., Beasley M.B, Brcic L., Butnor K., Chirieac L., Churg A., Courtiol P., Dacic S., Perrot M.D, Frauenfelder T., Gibbs A., Hirsch F., Hiroshima K., Husain A., Klebe S., Lantuejoul S., Moreira A., Opitz I., Pass H., Peyrol M., Roden A., Roggli V., Scherpereel A., Tirode F., Tazelaar H., Travis W.D, Tsao M., van Schil P., Vignaud J.M, Weynand B., Rusch, V.W, Girard, N., Galateau-Salle, F. (2020) EURACAN/IASLC proposals for updating the histologic classification of pleural mesothelioma: towards a more multidisciplinary approach. J Thorac Oncol., 15 (1), 29-49.

2019

Siegfried, A., Masliah-Planchon, J., Roux, F.-E., Larrieu-Ciron, D., Pierron, G., Nicaise, Y, Gambart, M., Catalaa, I., Péricart, S., Dubucs, C., Mohand-Oumoussa, B., Tirode, F., Bourdeaut, F., Uro-Coste, E. (2019). Brain Tumor With an ATXN1-NUTM1 Fusion Gene Expands the Histologic Spectrum of NUTM1-rearranged Neoplasia , Acta Neuropathol Commun., 7 (1), 220.

Guizard, M., Karanian, M., Dijoud, F, Bouhamama, A.,Faure-Conter, C,Hameury, F.,Tirode, F., Corradini, N. (2019) Neonatal Soft Tissue Sarcoma with YWHAE-NUTM2B Fusion. Case Rep Oncol., 12 (2), 631-638.

Ledoux, P., Kind M., Le Loarer, F., Stoeckle, E., Italiano, A., Tirode, F., Buy, X., Crombé, A. (2019) Abnormal vascularization of soft-tissue sarcomas on conventional MRI: Diagnostic and prognostic values. Eur J Radiol., 117, 112-119.

Ko, JS., Wang, L., Billings, SD., Pissaloux, D., Tirode, F., Berry, R., De La Fouchardiere, A. (2019) CRTC1-TRIM11 fusion defined melanocytic tumors: A series of four cases. J Cutan Pathol., 46 (11), 810-818.

Goto, K., Pissaloux, D., Paindavoine, P., Tirode, F., de la Fouchardière, A. (2019) CYSLTR2-mutant Cutaneous Melanocytic Neoplasms Frequently Simulate “Pigmented Epithelioid Melanocytoma”, Expanding the Morphological Spectrum of Blue Tumors: A Clinicopathologic Study of Seven Cases. Am J Surg Pathol., 43 (10), 1368-1376.

Baltres, A., Salhi, A., Houlier, A., Pissaloux, D., Tirode, F., Haddad, V., Karanian, M., Ysmail Dahlouk, S., Boukendakdji, F., Dahlouk, D., Allaoua, F., Metref, M., Djeridane, A., Fraitag, S., de la Fouchardiere, A. (2019 ) Malignant melanoma with areas of rhabdomyosarcomatous differentiation arising in a giant congenital nevus with RAF1 gene fusion. Pigment Cell Melanoma Res., 32 (5), 708-713.

Carbonnaux, M, Brahmi, M, Schiffler, C, Meeus, P, Sunyach, M.P, Bouhamama, A., Karanian, M., Tirode, F.,Pissaloux, D., Vaz, G.,  Ray‐Coquard, I., Blay, J.Y, Dufresne, A. (2019) Very long‐term survivors among patients with metastatic soft tissue sarcoma. Cancer Med., 2018; 8 (4), 1368-1378.

Le Loarer, F., Laffont, S., Lesluyes, T., Tirode, F., Antonescu, C., Baglin, A.-C., Delespaul, L., Soubeyran, I., Hostein, I., Pérot, G., Chibon, F., Baud, J., Guellec, S.L., Karanian, M., Costes-Martineau, V., Castain, C., Eimer, S., Bail, B.L., Wassef, M., Coindre, J.-M. (2019) Clinicopathologic and Molecular Features of a Series of 41 Biphenotypic Sinonasal Sarcomas Expanding Their Molecular Spectrum. Am J Surg Pathol., 43(6), 747–754.

Perret, R., Chalabreysse, L., Watson, S., Serre, I., Garcia, S, Forest, F, Yvorel, V., Pissaloux, D., Thomas de Montpreville, V., Masliah-planchon, J., Lantuejoul, S.,  Brevet, M., Blay, J.Y., Coindre, J. M., Tirode, F., Le Loarer, F. (2019) SMARCA4-deficient thoracic sarcomas: clinicopathologic study of 30 cases with an emphasis on their nosology and differential diagnosis. Am J Surg Pathol., 43(4):455-465.

Le Loarer, F., Pissaloux, D., Watson, S., Godfraind, C., Galmiche-Rolland, L., Silva, K., Mayeur, L., Italiano, A., Michot, A., Alberti, L., Pierron, G., Vasiljevic, A., Ranchere-Vince, D., Coindre, J.M. and Tirode, F. (2019). Clinicopathological features of CIC-NUTM1 sarcomas, a new molecular variant of the family of CIC-fused sarcomas. Am J Surg Pathol., 43(2), 268–276.

Ali, N. M., Niada, S., Brini, A.T., Morris, M. R., Kurusamy, S., Alholle, A., Huen ,D., Antonescu, C.R., Tirode, F., Sumathi ,V., Latif, F. (2019) Genomic and transcriptomic characterisation of undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone identifies recurrent alterations in chromatin remodelling genes and two previously reported gene fusions. J. Pathol., 247(2):166-176.

2018

Brahmi, M., Alberti, L., Tirode, F., Karanian, M., Eberst, L., Cassier, P. and Blay, J.Y. (2018).Complete response to CSF1R inhibitor in a translocation variant of teno-synovial giant cell tumor without genomic alteration of the CSF1 gene. Ann Oncol., 29(6),1488-1489

Ignatius, M. S., Hayes, M. N., Moore, F. E., Tang, Q., Garcia, S. P., Blackburn, P. R., Baxi, K., Wang, L., Jin, A., Ramakrishnan, A, Reeder, S., Chen, Y., Nielsen, G. P., Chen, E. Y., Hasserjian, R. P., Tirode, F., Ekker, S.C., Langenau, D.M. (2018). tp53 deficiency causes a wide tumor spectrum and elevates embryonal rhabdomyosarcoma metastasis in zebrafish. eLife, 7, e37202. doi: 10.7554/elife.37202.

Machiela, M., Grunewald, T., Surdez, D., Reynaud, S., Mirabeau, O., Karlins, E., Rubio, R., Zaidi, S., Grossetête-Lalami, S., Ballet, S., Lapouble, E., Laurence, V., Michon, J., Pierron, G., Kovar, H., Gaspar, N., Kontny, U., Gonzalez-Neira, A., Picci, P., Alonso, J., Patino-Garcia, A., Corradini, N., Marec-Bérard, P., Freedman, N., Rothman, N., Dagnall, C., Burdett, L., Jones, K., Manning, M., Wyatt, K., Zhou, W., Yeager, M., Cox, D., Hoover, R., Khan, J., Armstrong, G., Leisenring, W., Bhatia, S., Robison, L., Kulozik, A., Kriebel, J., Meitinger, T., Metzler, M., Hartmann, W., Strauch, K., Kirchner, T., Dirksen, U., Morton, L., Mirabello, L., Tucker, M., Tirode, F., Chanock, S. and Delattre, O. (2018). Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility. Nat Commun, 9(1):3184.

Pishas, K. I., Drenberg, C. D., Taslim, C., Theisen, E. R., Saund, R. S., Pop I. L, Crompton, B. D., Lawlor, E.R, Tirode, F., Mora, J., Delattre, O., Beckerle, M. C, Callen, D. F., Sharma, S. & Lessnick, S. L. (2018). Therapeutic targeting of KDM1A/LSD1 in Ewing sarcoma with SP-2509 engages the endoplasmic reticulum stress response. Mol Cancer Ther, 17 (9), 1902-16.

Dadone-Montaudié, B., Alberti, L., Duc, A., Delespaul, L., Lesluyes, T., Perot, G., Lancon, A., Paindavoine, S., Di Mauro, I., Blay, J.Y., de la Fouchardière, A., Chibon, F., Karanian, M., Mac Grogan, G., Kubiniek, V., Keslair F., Cardot-Leccia, N., Michot, A., Perrin, V., Zekri, Y., Coindre, J.M., Tirode, F., Pedeutour, F., Ranchere-Vince, D., Le Loarer, F. and  Pissaloux, D. (2018). Alternative PDGFD rearrangements in dermatofibrosarcomas protuberans without PDGFB fusions. Mod Pathol, 31(11):1683-1693

Kendall, G.C., Watson, S., Xu, L., Murchison,W., Rakheja, D., Skapek, S.X.,Tirode, F., Delattre, O., Amatruda J.F. (2018). PAX3-FOXO1 transgenic zebrafish models identify HES3 as a mediator of tumorigenesis. eLife. 7, e33800. doi: 10.7554/eLife.33800.

Alholle, A., Karanian, M., Brini, A.T., Morris, M.R., Kannappan, V., Niada, S., Niblett, A.,Ranchère-Vince, D., Pissaloux, D., Delfour, C.,Maran Gonzalez A., Antonescu, C.R. and Sumathi, V.*, Tirode, F.*, Latif, F.* (2018) Genetic analyses of undifferentiated small round cell sarcoma identifies a novel sarcoma subtype with a recurrent CRTC1-SS18 gene fusion. J Pathol. 245 (2), 186-196. *: co-last authors

Watson, S., Perrin, V., Guillemot, D., Reynaud, S., Coindre, J.-M., Karanian, M., Guinebretière, J.-M., Freneaux, P., Le Loarer, F., Bouvet, M., Galmiche-Rolland, L., Larousserie, F., Longchampt, E., Ranchere-Vince, D., Pierron, G., Delattre, O. and Tirode, F. (2018) Transcriptomic definition of molecular subgroups of small round cell sarcomas. J. Pathol. 245 (1), 29-40

Arnaud, O., Le Loarer, F. and Tirode, F., (2018). BAFfling pathologies: Alterations of BAF complexes in cancer. Cancer Letters 419, 266–279.

CENTRE DE RECHERCHE EN CANCEROLOGIE DE LYON (CRCL)
UMR INSERM 1052 CNRS 5286 - CENTRE LEON BERARD
Copyright 2011. CRCL
SUIVEZ LES ACTUALITES
DU CRCL SUR TWITTER :