CONTACT

Michelina PLATEROTi
Chef d'équipe
michelina.plateroti@univ-lyon1.fr
ANSIEAU Stephane
FRAU Carla

Postdoctoral researcher
Carla.FRAU@lyon.unicancer.fr

GODART Matthias
UCHUYA CASTILLO Joel
AZNAR Nicolas
LE NEVE Clémentine
Voir les objectifs et projets Voir les publications
Collaborations nationales

Drs F. Bertucci & E. Charaffe-Jauffret, Institut Paoli-Calmettes, Marseille.
Drs V. Cavaillès & P. Lassus, IRCM, Montpellier.
Pr J. De Mey, Université de Strasbourg.
Dr P. de Santa Barbara, Inserm U1046 Montpellier.
Dr J.N. Freund, INSERM U682 Strasbourg.
Pr V. Laudet, Observatoire Océanologique de Banyuls-sur-mer.
Drs P. Mehlen & F. Lavial, CRCL, Lyon.
Dr B. Pain, Inserm U846, Lyon.

Collaborations internationales

Pr A. Columbano, Université de Cagliari, Italie.
Pr P. Galante, University Sao Paulo, Brasil.
Pr A. Moschetta, Université de Bari, Italie.
Pr L.O. Penalva, University San Antonio, Texas, USA.
Dr D. B. Spicer, Main Medical Center Research Institute, USA.

Financements

Fondation ARC (programme labellisé et projet)
Ligue contre le cancer - départements du Rhône et de la Savoie
Canceropôle Lyon Rhône-Alpes Auvergne
Institut national du Cancer

OBJECTIFS

Notre équipe étudie les mécanismes qui régulent l’homéostasie des cellules souches (CS) de l’épithélium intestinal dans des conditions physiologiques et pathologiques. La physiologie des CS intestinales dépend d'interactions complexes entre les différents types de cellules qui constituent la niche de cellules souches et qui communiquent par le biais de voies de signalisation dont Wnt, Notch et BMP. Des preuves récentes ont incontestablement démontré que l’altération de ces voies contribue à la transformation néoplasique des cellules souches intestinales et promeut l’initiation tumorale.

Dans ce contexte, nous étudions activement les processus cellulaires et moléculaires de la transformation des CS des cryptes intestinales dans le but de développer de nouvelles stratégies à des fins thérapeutiques.

PROJETS

Contexte. Le cancer colorectal (CRC) est l'un des cancers les plus fréquents dans le monde et la stratégie thérapeutique actuelle comprend l’ablation chirurgicale et la chimiothérapie. Cependant, le cancer réapparait dans 30-50% des cas. La particularité de l'épithélium intestinal est son renouvellement continu alimenté par des cellules souches multipotentes (CS) localisées dans les cryptes, qui génèrent tous les types cellulaires différenciés. Des études récentes ont mis en évidence que les CS présentes à la base des cryptes sont les cellules à l'origine de CRC. Il est, en effet, proposé que leur transformation néoplasique soit à l’origine des cellules souches cancéreuses (CSC), connues pour soutenir la croissance tumorale, la dissémination métastatique, et être responsables des échecs thérapeutiques. En accord avec cette hypothèse, une signature moléculaire des SC s’avère être prédictive d’un risque élevé de récidive chez les patients. Elle a permis par ailleurs d’identifier une population de cellules apparentées aux cellules souches, positionnée à la base de structures tumorales similaires aux cryptes et dotée d’un potentiel d'auto-renouvellement à long terme. Comprendre les mécanismes à la base du contrôle de l’homéostasie des CS et déterminer comment leur altération contribue à la transformation néoplasique de ces cellules est nécessaire pour développer des outils diagnostiques et thérapeutiques.

Dans ce contexte, nous développons plusieurs axes de recherche complémentaires : 

1. Réseaux de signalisation et physiopathologie des cellules souches de l’épithélium intestinal

Notre équipe a montré l'implication des hormones thyroïdiennes via le récepteur nucléaire TRa1 dans la régulation de l’homéostasie des précurseurs de l’épithélium intestinal en conditions physiologiques et pathologiques, ouvrant de nouvelles perspectives dans l'étude de ce signal extrinsèque dans la physiopathologie des CS.

  •  Nous étudions actuellement comment cette signalisation thyroïdienne, de par son interaction avec les voies Wnt et Notch, s’inscrit dans le réseau complexe de régulations régissant le développement intestinal, l'homéostasie des cellules souches et la cancérogenèse;
  •  En focalisant spécifiquement sur les CS intestinales, définies par l’expression du récepteur Lgr5 et d’un second marqueur, Musashi1, activement étudié dans notre équipe, nous analysons l'importance de ces mêmes réseaux de signalisation dans les cellules souches physiologiques et cancéreuses. 


2. Conditions de stress et transformation de cellules souches de l’épithélium intestinal

L’activation constitutive de la voie Wnt s’accompagne de la production d’espèces activées d’oxygène (ROS) et ces dernières constituent des acteurs importants de la transformation néoplasique des CS. Pour autant, un stress oxydatif soutenu conduit à un vieillissement prématuré des cellules suggérant l’existence de mécanismes susceptibles de tempérer leurs effets cytotoxiques. Nous avons récemment mis en évidence un nouveau programme induit dans les CS des cryptes intestinales dans les lésions pré-malignes (dysplasies et adénomes) susceptibles d’assurer l’intégrité des cellules épithéliales intestinales dans des conditions de stress oxydatifs induits soit par une inflammation chronique soit en réponse à la perte de fonction du gène APC. Ce programme généralement induit de manière transitoire est maintenu fréquemment dans une proportion significative de CRC. Plusieurs approches sont développées pour étudier en détail ce processus:

  • Des modèles de souris KO inductibles permettront d’évaluer l’importance de ce programme dans la régulation de l’homéostasie des CS en conditions physiologiques et pathologiques. L’inter-régulation entre ce programme et le réseau de voies de signalisation Wnt/Notch/TRα1 fera l’objet d’une attention particulière;
  • Nous évaluons l’intérêt sélectif octroyé par le maintien de ce programme dans les CRC;
  • Nous élargissons notre analyse en examinant la relevance de ce programme dans l’initiation d’autres modèles tumoraux.

L’ensemble de ces travaux s’effectue en accord avec la politique générale du CRCL et du Centre Léon Bérard, visant à favoriser l’émergence de projets de transfert vers la clinique.

PUBLICATIONS

Principales publications

Cambuli FM, Correa BR, Rezza A, Burns SC, Qiao M, Uren PJ, Kress E, Boussouar A, Galante PA, Penalva LO, Plateroti M. A Mouse Model of Targeted Musashi1 Expression in Whole Intestinal Epithelium Suggests Regulatory Roles in Cell Cycle and Stemness. Stem Cells, 2015. [Epub ahead of print] PMID: 26303183

Sirakov M, Boussouar A, Kress E, Frau C, Lone IN, Nadjar J, Angelov D, Plateroti M. The thyroid hormone nuclear receptor TRα1 controls the Notch signaling pathway and cell fate in murine intestine. Development, 2015. 142(16):2764-74. PMID: 26286942

Ozmadenci D, Féraud O, Markossian S, Kress E, Ducarouge B, Gibert B, Ge J, Durand I, Gadot N, Plateroti M, Bennaceur-Griscelli A, Scoazec JY, Gil J, Deng H, Bernet A, Mehlen P, Lavial F. Netrin -1 regulates somatic cell reprogramming and pluripotency maintenance. Nat Commun, 2015. 8;6:7398. PMID: 26154507

Lapierre M, Bonnet S, Bascoul-Mollevi C, Ait-Arsa I, Jalaguier S, Del-Rio M, Plateroti M, Roepman P, Ychou M, Pannequin J, Hollande F, Parker M, Cavailles V. The transcriptional coregulator RIP140 increases APC gene expression and controls intestinal homeostasis and tumorigenesis. J. Clin. Invest, 2014. 1;124(5):1899- 913. PMID: 24667635

J. Caramel, E. Papadogeorgakis, L. Hill, G.J. Browne, G. Richard, A. Wierinckx, G. Saldanha, P. Hutchinson, G. Tse, J. Lachuer, A. Puisieux, J.H. Pringle, S. Ansieau*, E. Tulchinsky*. A switch in the expression of embryonic transcription factors drives the development of malignant melanoma. Cancer Cell, 2013. 24: 466-480. PMID: 24075834

Cambuli FM, Rezza A, Nadjar J. and Plateroti M. Musashi1-eGFP mice, a new tool for differential isolation of the intestinal stem cell populations. Stem Cells, 2013. 31(10), 2273-8. PMID: 23712573

Diala I, Wagner N, Magdinier F, Shkreli M, Sirakov M, Bauwens S, Schluth-Bolard C, Simonet T, Renault VM, Ye J, Djerbi A, Pineau P, Choi J, Artandi S, Dejean A, Plateroti M. and Gilson E. Telomere protection and TRF2 expression are modulated by the canonical Wnt signaling pathway. EMBO Rep, 2013. 14(4), 356-63. PMID: 23429341

A-P Morel, GW Hinkal, C. Thomas, F. Fauvet, S. Courtois-Cox, A. Wierincks, M. Devouassoux-Shisheboran, I. Treilleux, A. Tissier, B. Gras, J. Pourchet, G. Browne, D.B. Spicer, J. Lachuer, S. Ansieau*, A. Puisieux*. EMT inducers catalyze malignant transformation of mammary epithelial cells and drive tumorigenesis towards claudin-low tumors in transgenic mice. PLoS Genetics, 2012. 8 (5): e1002723 . PMID: 22654675

Rezza A, Skah S, Roche C, Nadjar J, Samarut J and Plateroti M. The overexpression of the putative gut stem cell marker Musashi1 induces tumorigenesis through Wnt and Notch activation. Journal of Cell Science, 2010. 123(Pt 19):3256-65. PMID: 20826465

Kowalik MA, Perra A, Pibiri M, Cocco MT, Samarut J, Plateroti M, Ledda-Columbano GM, Columbano A. TRa is the critical thyroid hormone receptor isoform in T3-induced proliferation of hepatocytes and pancreatic acinar cells. Journal of Hepathology, 2010. 53(4):686-92. PMID: 20638743

Kress E, Skah S, Sirakov M, Nadjar J, Gadot N, Scoazec JY, Samarut J and Plateroti M. Cooperation between the Thyroid hormone Receptor TRa1 and the WNT pathway in the induction of intestinal tumorigenesis. Gastroenterology, 2010. 138(5):1863-74. PMID: 20114049

Kress E, Rezza A, Nadjar J, Samarut J and Plateroti M. The Frizzled related sFRP2 gene is a target of the TR1 thyroid hormone receptor and activates the -catenin signaling in intestinal epithelial progenitors. J. Biol. Chem, 2009. 284: 1234-1241.

Ansieau S, Bastid J, Doreau A, Morel AP, Bouchet BP, Thomas C, Fauvet F, Puisieux I, Doglioni C, Piccinin S, Maestro R, Voeltzel T, Selmi A, Valsesia-Wittmann S, Caron de Fromentel C, Puisieux A. Induction of EMT by twist proteins as a collateral effect of tumor-promoting inactivation of premature senescence. Cancer Cell, 2008. 8;14(1):79-89. PMID: 18598946

Reviews invitées

Sirakov M., Kress E., Nadjar J., Plateroti M. The thyroid hormones and their nuclear receptors: new players in intestinal epithelium stem cell biology? Cell Mol Life Sci, 2014. 71(15), 2897-907. PMID: 24604390

Sirakov M, Plateroti M. The thyroid hormones and their nuclear receptors in the gut: from developmental biology to cancer. Biochim Biophys Acta, 2011. 1812(8):938-46. PMID: 21194566

CENTRE DE RECHERCHE EN CANCEROLOGIE DE LYON (CRCL)
UMR INSERM 1052 CNRS 5286 - CENTRE LEON BERARD
Copyright 2011. CRCL
SUIVEZ LES ACTUALITES
DU CRCL SUR TWITTER :