Centre de recherche en cancérologie - Lyon

 Axe#1: Perte d'identité cellulaire au cours de la génération des cellules iPS et de la transformation maligne.

 La dédifférenciation et la plasticité cellulaire sont des composantes majeures des processus de reprogrammation vers les états pluripotent et oncogénique (Figure 1).
Un regain de plasticité est observé lorsque l'épigénome d'une cellule somatique est dédifférencié et reprogrammé vers l'état pluripotent par les facteurs de transcription Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc (cellules iPS - induced pluripotent stem cells). Le champ d'application ouvert par la génération de cellules iPS est immense mais le processus est limité par sa très faible efficacité et par la qualité hétérogène des populations de cellules iPS obtenues. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires gouvernant la génération des cellules iPS est cruciale pour leur future utilisation clinique. 

Des propriétés de dédifférenciation et de plasticité cellulaire sont également importantes dans le processus oncogénique. La reprogrammation oncogénique induite par exemple par une forme mutée de K-Ras et par c-Myc implique la ré-acquisition de programmes développementaux et la dédifférenciation qui précèdent la transformation maligne. Cependant, même si ces étapes sont considérées comme fondamentales dans l'initiation du cancer, les réseaux moléculaires gouvernant la conversion d'une cellule somatique vers l'état tumorigénique restent peu définis. Le développement de nouveaux modèles récapitulant les étapes initiales de la transformation oncogénique est important pour mieux comprendre l'émergence du cancer.

Les travaux de l'équipe visent à identifier de nouveaux facteurs et mécanismes contrôlant la dédifférenciation cellulaire. Nous cherchons en particulier à élucider les évènements à l'initiation de la reprogrammation d'une cellule somatique vers les états pluripotent et/ou oncogénique. Pour répondre à ces questions biologiques, nous avons développé des approches de cribles à grande échelle in silico ainsi que des modèles génétiques originaux. Ces travaux ont permis d'identifier récemment la voie de signalisation de la Nétrine-1 comme un nouveau frein à la reprogrammation cellulaire (Lavial F. et al., brevet 2014; Ozmadenci D. et al., Nature Communications 2015) et les facteurs de transcription Bcl11a et Bcl11b comme des régulateurs de l'identité (Huyghe A. et al., soumis).

 Axe#2: Contrôle de l'autorenouvellement des cellules souches pluripotentes par la voie de signalisation nétrine-1.

Comprendre les bases moléculaires de l'autorenouvellement des cellules souches est crucial sur un plan fondamental et appliqué. Nous utilisons au laboratoire le modèle des cellules souches pluripotentes murines et humaines, embryonnaires et induites, pour identifier de nouveaux régulateurs moléculaires de l'état indifférencié. Nos travaux ont permis d'identifier la nétrine-1 et ses récepteurs Neo1 et Unc5b comme des régulateurs clefs de l'autorenouvellement des cellules souches pluripotent es (Huyghe A. et al., Nature Cell Biology, accepted 2019)(Figure 2). Nous visons désormais à disséquer la cascade moléculaire associée et à montrer son implication dans d'autres types de cellules souches normales et pathologiques.