CONTACT

Fabrice Lavial

fabrice.lavial@lyon.unicancer.fr
Bureau : 04 69 16 66 13
Cheney A - 2ème étage

LAVIAL Fabrice

Chef d'équipe, CRCN Inserm
fabrice.lavial@lyon.unicancer.fr

HUYGHE Aurélia

Chercheure postdoctorale
aurelia.huyghe@lyon.unicancer.fr

FURLAN Giacomo

Chercheur postdoctoral giacomo.furlan@lyon.unicancer.fr

WAJDA Pauline
COMBEMOREL Noémie
RUEL Maeva

Ingénieure d'étude 
maeva.ruel@univ-lyon1.fr

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Collaborations
Jesus Gil - Imperial college london, UK
Alexander Meissner - Max Planck Institute, Germany
Jose Polo - Monash university, Australia
Pentao Liu, Sanger institute, UK

Soutiens financiers

Equipe Labellisée "La Ligue contre le Cancer"
LabEx DEV2CAN
 Atip-avenir
Fondation ARC
 Fondation pour la recherche médicale
INCa

OBJECTIFS

La plasticité cellulaire est une composante clef du développement embryonnaire, de la reprogrammation cellulaire et de l'oncogénèse. La différenciation des lignages embryonnaires s'accompagne d'une restriction de plasticité. Au contraire, un regain de plasticité est observé lorsque l'épigénome d'une cellule est dédifférencié et reprogrammé vers l'état pluripotent en cellules iPS (induced pluripotent stem cells). La reprogrammation oncogénique implique également la ré-acquisition de programmes développementaux.
 
Au sein de l'équipe, nous développons des approches à grande échelle et des modèles génétiques originaux pour disséquer les évènements moléculaires à l'initiation des reprogrammations pluripotente et oncogénique (Axe#1)(Ozmadenci D. et al., Nature Communications 2015) (Puisieux A. et al., Cancer Cell 2018). En parallèle, nous étudions les mécanismes moléculaires du contrôle de l'auto-renouvellement des cellules souches pluripotentes embryonnaires et induites avec un intérêt particulier pour la voie de signalisation nétrine-1 (Axe#2)(Huyghe A. et al., Nature Cell Biology, accepted 2019). L'objectif est d'identifier de nouveaux facteurs régulant la dédifférenciation cellulaire pour (i) améliorer les conditions de génération et de maintien des cellules souches pluripotentes et (ii) contribuer à une meilleure compréhension du développement oncogénique.

PROJETS

 Axe#1: Perte d'identité cellulaire au cours de la génération des cellules iPS et de la transformation maligne.

 La dédifférenciation et la plasticité cellulaire sont des composantes majeures des processus de la déprogrammation pluripotente et de la transformation maligne (Figure 1).
Un regain de plasticité est observé lorsque l'épigénome d'une cellule somatique est dédifférencié et reprogrammé vers l'état pluripotent par les facteurs de transcription Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc (cellules iPS - induced pluripotent stem cells). Le champ d'application ouvert par la génération de cellules iPS est immense mais le processus est limité par sa très faible efficacité et par la qualité hétérogène des populations de cellules iPS obtenues. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires gouvernant la génération des cellules iPS est cruciale pour leur future utilisation clinique. 

Des propriétés de dédifférenciation et de perte d'identité cellulaire sont également importantes dans le processus oncogénique. Par exemple, des oncogènes comme K-Ras et par c-Myc induisent la ré-acquisition de programmes développementaux et la dédifférenciation qui précèdent la transformation maligne. Cependant, même si ces étapes sont considérées comme fondamentales dans l'initiation du cancer, les réseaux moléculaires gouvernant la conversion d'une cellule somatique vers l'état tumorigénique restent peu définis. Le développement de nouveaux modèles récapitulant les étapes initiales de la transformation oncogénique est important pour mieux comprendre l'émergence du cancer.

Les travaux de l'équipe visent à identifier de nouveaux facteurs et mécanismes contrôlant l'identité cellulaire. Nous cherchons en particulier à élucider les évènements à l'initiation de la reprogrammation d'une cellule somatique vers les états pluripotent et/ou oncogénique. Pour répondre à ces questions biologiques, nous avons développé des approches de cribles à grande échelle in silico ainsi que des modèles génétiques originaux. Ces travaux ont permis d'identifier récemment la voie de signalisation de la Nétrine-1 comme un nouveau frein à la reprogrammation cellulaire (Lavial F. et al., brevet 2014; Ozmadenci D. et al., Nature Communications 2015) et les facteurs de transcription Bcl11a et Bcl11b comme des régulateurs de l'identité (Huyghe A. et al., soumis).

 

 Axe#2: Contrôle de l'autorenouvellement des cellules souches pluripotentes par la voie de signalisation nétrine-1.

Comprendre les bases moléculaires de l'autorenouvellement des cellules souches est crucial sur un plan fondamental et appliqué. Nous utilisons au laboratoire le modèle des cellules souches pluripotentes murines et humaines, embryonnaires et induites, pour identifier de nouveaux régulateurs moléculaires de l'état indifférencié. Nos travaux ont permis d'identifier la nétrine-1 et ses récepteurs Neo1 et Unc5b comme des régulateurs clefs de l'autorenouvellement des cellules souches pluripotent es (Huyghe A. et al., Nature Cell Biology 2020)(Figure 2). Nous visons désormais à disséquer la cascade moléculaire associée et à montrer son implication dans d'autres types de cellules souches normales et pathologiques.



PUBLICATIONS

2020
-Huyghe A., Furlan G., Ozmadenci D., Galonska C., Charlton J., Gaume X., Combémorel N., Riemenschneider C., Allègre N., Zhang J., Wajda P., Rama N., Vieugué P., Durand I., Brevet M., Gadot N., Imhof T., Merrill B., Koch M., Mehlen P., Chazaud C., Meissner A. and Lavial F
Netrin-1 promotes naïve pluripotency through Neo1 and Unc5b co-regulation of Wnt and Mapk signalling.
Nature Cell Biology

2018
-Puisieux A., Pommier R., Morel A.P. and Lavial F
Cellular Pliancy and the Multistep Process of Tumorigenesis. review. 
Cancer Cell

2016
-Mehlen P. and Lavial F.
The netrin-1 cue regulates somatic cell reprogramming to pluripotency.
Médecine sciences

2015
-Ozmadenci D., Feraud O., Markossian S., Kress E., Ducarouge B., Gibert B., Jeng G., Durand I., Gadot N., Scoazec JY., Bennaceur-Griscelli A., Plateroti M., Gil J., Deng H., Bernet A., Mehlen P and Lavial F.
Netrin-1 regulates somatic cell reprogramming and pluripotency maintenance.
Nature Communications

Granted patents:
-Lavial F., Bernet A., Mehlen P.
Use of recombinant Netrin-1 protein treatment to improve the generation of mouse and human induced pluripotent stem cells.
Patent n°1450252 (2014)

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