Contact

Muriel Le Romancer

Chef d'équipe
muriel.leromancer@lyon.unicancer.fr
04 78 78 28 22

Cheney D - 4ème étage
Centre Léon Bérard
28, rue Laennec
69008 Lyon France

CORBO Laura
Chef d'équipe
DR2 CNRS
laura.corbo@lyon.unicancer.fr
LE ROMANCER Muriel
COHEN Pascale
Professeur des universités UCBL1
pascale.cohen@univ-lyon1.fr
LINCET Hubert

Maitre de Conferences UCBL

TREILLIEUX Isabelle
Medecin Anatomo-Pathologie CLB

isabelle.treilleux@lyon.unicancer.fr

NASRI Farida
GRISARD Evelyne

Assistante Ingenieur
evelyne.grisard@univ-lyon1.fr

LANGUILAIRE Cecile
OMARJEE Soleilmane
BELLANGER Aurelie

Doctorante EDBMIC
anp.bellanger@gmail.com

LATTOUF Hanine

Doctorante Cotutelle Beirut/Lyon
hanine.lattouf@lyon.unicancer.fr

JACQUEMETTON Julien

Ingenieur d'Etudes INSERM
julien.jacquemetton@lyon.unicancer.fr

CHOUCAIR Ali
DONINI Caterina

Ingenieur de Recherche
caterina.donini@univ-lyon1.fr

RAMOUZ Raana

Ingenieur d'Etudes INSERM
rana.ramouz@lyon.unicancer.fr

MALBETEAU Lucie
EL HELOU Myriam

Doctorante Cotutelle

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Collaborations

L’équipe développe de nombreuses collaborations en France (Paris, Lyon, Montpellier, Illkrich, Marseille) et à l’étranger (Italie, Canada, Royaume-Uni, USA). 

Financements

Equipe labellisée la Ligue nationale contre le cancer (LNCC) 
Association pour la recherche sur le cancer (ARC) 
Lyon Science Transfert 
Institut national du cancer (INCa) 
 

OBJECTIFS

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. De nombreux arguments épidémiologiques et biologiques indiquent que les œstrogènes jouent un rôle clef dans la prolifération et le potentiel métastatique des cellules cancéreuses mammaires, via leur récepteur, ERα, qui est un facteur de transcription régulé par le ligand. Etant donné leur rôle dans la cancérogenèse mammaire, les œstrogènes et leurs récepteurs représentent des cibles thérapeutiques majeures bien que les traitements soient souvent limités par l'apparition de phénomènes de résistance de novo et/ou acquise. Il apparaît donc extrêmement important de mieux préciser la physiopathologie des tumeurs hormono-dépendantes et en particulier le rôle joué par les différents acteurs de la signalisation hormonale. Notre équipe de recherche travaille principalement à décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la signalisation des œstrogènes, pour une meilleure compréhension de leur rôle dans la cancérogènes mammaire et dans l’échappement aux traitements hormonaux. Le but final étant le développement de nouveaux marqueurs et cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer du sein.

PROJETS

Les œstrogènes jouent un rôle essentiel dans le développement du sein normal et dans le développement et la progression du cancer du sein. Etant donné leur rôle dans la cancérogenèse mammaire, les œstrogènes et leurs récepteurs représentent des cibles thérapeutiques majeures des tumeurs du sein luminales. En effet la présence d’ERa constitue un marqueur pronostic du cancer du sein et occupe une position centrale dans le dispositif thérapeutique et le blocage de la signalisation oestrogénique est le principe de base de l’hormonothérapie pour le traitement des cancers hormono-dépendants. L’utilisation des anti-œstrogènes, bloquant l’activité du récepteur, et des anti-aromatases, inhibant la synthèse des estrogènes représentent une des avancées majeures dans le traitement de ces cancers. Cependant les traitements sont souvent limités par l'apparition de phénomènes de résistance de novo et/ou acquise, qui sont des problèmes cliniques majeurs. Il est donc primordial d’identifier les mécanismes moléculaires et/ou des nouveaux acteurs associés à la cancérogénèse, la progression tumorale et/ou la résistance pharmacologique des tumeurs luminales.

Les résultats de l’équipe des dernières années ont contribué à améliorer la compréhension des voies de signalisation des œstrogènes, des mécanismes de résistance à l’hormonothérapie ainsi que de nouveaux oncogènes interagissant avec ERα. En effet, nous avons montré que la méthylation, modification post traductionnelle du récepteur ERα, induit l’activation des voies non génomiques. Ces dernières conduisent notamment à l’activation des voies de signalisation comme la voie PI3K/Akt et celle des MAPKs, qui sont largement impliquées dans la tumorigénèse et la résistance aux traitements. De plus, nous avons montré une dérégulation fréquente de cette signalisation dans les cancers du sein.

D’autre part, nous avons identifié un nouveau régulateur transcriptionnel de ERα, hCAF1. Nos travaux récents ont en évidence que cette protéine joue un rôle régulateur de la voie des interférons via la régulation de la fonction de STAT1, nouvelle fonction de surcroît très originale, pour hCAF1.

Par ailleurs, nos travaux ont montré, in vitro et in vivo, que la protéine ZNF217 joue un rôle délétère en cancérogénèse mammaire. En particulier, dans un contexte ER+, nous avons identifié que ZNF217 est un nouveau partenaire de ERα conduisant ainsi à l’activation de la voie génomique et la résistance à l’hormonothérapie. Enfin, nos travaux récents révèlent que ZNF217 est également un nouveau bio marqueur pronostic du cancer du sein, en particulier dans les tumeurs luminales.

Concernant les phénomènes de résistance de novo et/ou acquise à l'hormonothérapie, nous avons établi des modèles originaux de résistance aux anti-estrogènes et anti-aromatases et nous avons mis en évidence de nouveaux mécanismes de résistance (voie de signalisation, miRNA) et mis au point des stratégies de réversion de la résistance.

Le programme de recherche de l’équipe est basé sur l'utilisation de nouveaux modèles cellulaires et animaux afin de préciser les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la signalisation des estrogènes et comment leur dérégulation contribue au développement et/ou à la progression du cancer du sein aussi bien qu'à la résistance à l’hormonothérapie. Des méthodes globales de génomique seront aussi utilisées pour identifier les gènes ou les miRNAs dérégulés dans les phénotypes tumoraux et résistants. En parallèle, en collaboration avec le service d’anatomopathologie du Centre Léon Bérard nous validerons si les nouveaux biomarqueurs identifiés peuvent constituer de nouveaux outils diagnostiques et/ou de nouvelles cibles thérapeutiques du cancer du sein. Notre projet qui implique des stratégies expérimentales complémentaires, a pour ambition l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques ou prédictifs, et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques originales, en particulier pour les cancers du sein luminaux.

PUBLICATIONS

Vilquin P., Donini C., Villedieu M., Grisard E., Corbo L., Bachelot T., Vendrell J. and Cohen P.A. miR-125b upregulation confers aromatase inhibitor resistance and is a novel marker of poor prognosis in breast cancer. Breast Cancer Res. (In press) 

Chapat C, Corbo L. Novel roles of the CCR4-NOT complex. Wiley Interdiscip Rev RNA. Nov 2014

Katia Bouchekioua-Bouzaghou, Coralie Poulard, Juliette Rambaud, Emilie Lavergne, Nader Hussein,, Marc Billaud, Thomas Bachelot, Sylvie Chabaud, Sylvie Mader,Guila Dayan, Isabelle Treilleux ,Laura Corbo and Muriel Le Romancer. LKB1 when associated with methylated ERa is a marker of bad prognosis in breast cancer.  Int J Cancer, Sep 2014.

Nguyen NT, Vendrell JA, Poulard C, Gyorffy B, Goddard-Léon S, Bièche I, Corbo L, Treilleux I, Le Romancer M, Cohen PA. A functional interplay between ZNF217 and Estrogen receptor alpha exists in luminal breast cancers. Mol. Oncol. (2014)

Fabrice André , Thomas Bachelot, Frederic Commo, Mario Campone, Monica Arnedos, Véronique Dieras, Magali Lacroix-Triki, Ludovic Lacroix, Pascale Cohen, David Gentien, Jose Adélaide, Florence Dalenc, Anthony Goncalves, Christelle Levy, Jean-Marc Ferrero, Jacques Bonneterre, Claudia Lefeuvre, Marta Jimenez,Thomas Filleron, Hervé Bonnefoi. Comparative genomic hybridisation array and DNA sequencing to direct treatment of metastatic breast cancer: a multicentre, prospective trial.Lancet Oncology 2014

Coralie Poulard, Juliette Rambaud, Nader Hussein, Laura Corbo and Muriel Le Romancer. JMJD6 regulates ERα methylation on arginine. Plos One, Feb 2014 

Poulard C, Rambaud J, Le Romancer M, Corbo L. Proximity ligation assay to detect and localize the interactions of ERα with PI3-K and Src in breast cancer cells and tumor samples. Methods Mol Biol. 2014 

Guen VJ, Gamble C, Flajolet M, Unger S, Thollet A, Ferandin Y, Superti-Furga A, Cohen PA, Meijer L, Colas. CDK10/cyclin M is a protein kinase that controls ETS2 degradation and is deficient in STAR syndrome. P. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013

Vilquin P., Villedieu M., Grisard E., Ben larbi S., Ghayad S., Heudel P., Bachelot T., Corbo L., Treilleux I., Vendrell J. and CohenPA. Molecular characterization of anastrozole resistance in breast cancer: pivotal role of the Akt/mTOR pathway in the emergence of de novo or acquired resistance and importance of combining the allosteric Akt inhibitor MK-2206 with an aromatase inhibitor. Int J of cancer. (2013)

E. Prestat, S. Rodrigues de Morais, J. Vendrell, A. Thollet, C. Gautier, P. Cohen and A. Aussem. Learning the local Bayesian network structure around the ZNF217 oncogene in breast tumours.Computers in Biology and Medicine (2013)

 Chapat C, Kolytcheff C, Le Romancer M, Auboeuf D, De La Grange P, Chettab K, Sentis S and Corbo L.hCAF1 regulates interferon signalling by targeting STAT1. (2013). The EMBO Journal. 2013 Feb 5. doi: 10.1038

Poulard C, Treilleux I, Lavergne E, Bouchekioua-Bouzaghou K, Goddard-Leon S, Chabaud S, Trédan O, Corbo L and Le Romancer M. "Activation of rapid oestrogen signalling in aggressive human breast cancers". EMBO Mol Med. 2012 Oct 15

Vendrell JA, Thollet A.,Nguyen NT, Ghayad SE., Vinot S., Biéche I., Grisard E., Josserand V., Coll JL., Roux P., Corbo L., Treilleux I., Rimokh R., and Cohen PA. "ZNF217 is a marker of poor prognosis in breast cancer that drives epithelial-mesenchymal transition and invasion". Cancer Research. 2012 Jul 15.

Romancer, M., Poulard, C., Sentis, S., and Corbo, L. (2012). Post-translational Modifications of ER Alpha in Rapid Estrogen Action in Advances in Rapid Sex-Steroid Action. G. Castoria and A. Migliaccio, eds. Springer New York, pp. 79-93. 

Le Romancer M, Poulard C, Cohen P, Sentis S, Renoir JM, Corbo L. “Cracking the EstrogenReceptor's Posttranslational Code in Breast Tumors” Endocrine Reviews. (2011) 32(5):597-622. 
  
Thollet A, Vendrell JA, Payen L, Ghayad SE, Ben Larbi S, Grisard E, Collins C, Villedieu M, Cohen PA.ZNF217 confers resistance to the pro-apoptotic signals of paclitaxel and aberrant expression of Aurora-A in breast cancer cells. Molecular Cancer. (2010) 9:291. 

Ghayad SE, Vendrell JA, Ben Larbi S, Dumontet C, Bieche I, Cohen PA. Endocrine resistance associated with activated ErbB system in breast cancer cells is reversed by inhibiting MAPK or PI3K/Akt signaling pathway. Int. J. of Cancer (2010) 126, 546-562. 

Teyssier C, Le Romancer M, Sentis S, Jalaguier S, Corbo L, Cavailles V Protein arginine methylation in estrogen signaling and estrogen-related cancers. Trends Endocrinol Metab (2010) 21:181-189 

Le Romancer M, Treilleux I, Leconte N, Robin-Lespinasse Y, Sentis S, Bouchekioua-Bouzaghou K, Goddard S, Gobert-Gosse S and Corbo L. Regulation of estrogen rapid signaling through arginine methylation by PRMT1. Mol Cell (2008) 31:212-221. 

Robin-Lespinasse Y, S Sentis, C Kolytcheff, M-C Rostan Corbo L and M Le Romancer hCAF1, a new regulator of PRMT1-dependent arginine méthylation, J. Cell Sci (2007) 15;120:638-47

Vendrell JA, Ghayad S, Ben-Larbi S, Dumontet C, Mechti N, Cohen PA. A20/TNFAIP3, a new estrogen-regulated gene that confers tamoxifen-resistance in breast cancer cells. Oncogene (2007) 26, 4656-67.


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