Contact

Muriel Le Romancer

Chef d'équipe
muriel.leromancer@lyon.unicancer.fr
04 78 78 28 22

Cheney D - 4ème étage
Centre Léon Bérard
28, rue Laennec
69008 Lyon France

CORBO Laura
DR2 CNRS, émérite
laura.corbo@lyon.unicancer.fr
LE ROMANCER Muriel
COHEN Pascale
Professeur des universités UCBL1
pascale.cohen@univ-lyon1.fr
LINCET Hubert

Maitre de Conferences UCBL
hubert.lincet@univ-lyon1.fr

TREILLIEUX Isabelle
Medecin Anatomo-Pathologie CLB

isabelle.treilleux@lyon.unicancer.fr

ZHANG Chang
AIRES Sophie

Assistante ingénieur, UCBL1
sophie.aires@univ-lyon1.fr

LANGUILAIRE Cecile
KONAN Henri-Philippe
FARHAT Diana

Doctorante cotutelle Beirut/Lyon
diana.farhat@lyon.unicancer.fr

ABOU ZIKI Razan

Doctorante Cotutelle Beirut/Lyon
razan.abouziki@lyon.unicancer.fr

JACQUEMETTON Julien

Ingenieur d'Etudes INSERM
julien.jacquemetton@lyon.unicancer.fr

CHOUCAIR Ali
LUO Yakun
RUEL Maeva

Ingenieur d'Etudes UCBL1

MALBETEAU Lucie
FERVERS Béatrice

Professeur associé CLB
beatrice.fervers@lyon.unicancer.fr

TOUILLAUD Marina
NASRI Farida
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Collaborations

L’équipe développe de nombreuses collaborations en France (Paris, Lyon, Montpellier, Illkrich, Tours) et à l’étranger (Italie, Canada, Royaume-Uni, USA). 

Financements

Ligue Contre le Cancer
Fondation ARC cancer 
Cancéropôle CLARA 
Institut national du cancer (INCa) 
 

OBJECTIFS

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. De nombreux arguments épidémiologiques et biologiques indiquent que les œstrogènes jouent un rôle clef dans la prolifération et le potentiel métastatique des cellules cancéreuses mammaires, via leur récepteur, ERα, qui est un facteur de transcription régulé par le ligand. Il existe également des isoformes du récepteur qui participent également aux actions des oestrogènes.
Etant donné leur rôle dans la cancérogenèse mammaire, les œstrogènes et leurs récepteurs représentent des cibles thérapeutiques majeures bien que les traitements soient souvent limités par l'apparition de phénomènes de résistance de novo et/ou acquise. Il apparaît donc extrêmement important de mieux préciser la physiopathologie des tumeurs hormono-dépendantes et en particulier le rôle joué par les différents acteurs de la signalisation hormonale. Notre équipe de recherche travaille principalement à décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la signalisation des œstrogènes, pour une meilleure compréhension de leur rôle dans la cancérogènes mammaire et dans l’échappement aux traitements hormonaux. Le but final étant le développement de nouveaux marqueurs et cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer du sein.


PROJETS

Les œstrogènes jouent un rôle essentiel dans le développement du sein normal et dans le développement et la progression du cancer du sein. Etant donné leur rôle dans la cancérogenèse mammaire, les œstrogènes et leurs récepteurs représentent des cibles thérapeutiques majeures des tumeurs du sein luminales. En effet la présence d’ERα constitue un marqueur pronostic du cancer du sein et occupe une position centrale dans le dispositif thérapeutique et le blocage de la signalisation oestrogénique est le principe de base de l’hormonothérapie pour le traitement des cancers hormono-dépendants. L’utilisation des anti-œstrogènes, bloquant l’activité du récepteur, et des anti-aromatases, inhibant la synthèse des estrogènes représentent une des avancées majeures dans le traitement de ces cancers. Cependant les traitements sont souvent limités par l'apparition de phénomènes de résistance de novo et/ou acquise, qui sont des problèmes cliniques majeurs. Il est donc primordial d’identifier les mécanismes moléculaires et/ou des nouveaux acteurs associés à la cancérogénèse, la progression tumorale et/ou la résistance pharmacologique des tumeurs luminales.

Les résultats de l’équipe des dernières années ont contribué à améliorer la compréhension des voies de signalisation des œstrogènes. En effet, nous avons montré que la méthylation, modification post traductionnelle du récepteur ERα, induit l’activation des voies non génomiques. Ces dernières conduisent notamment à l’activation des voies de signalisation comme la voie PI3K/Akt qui est largement impliquées dans la tumorigénèse et la résistance aux traitements. De plus, nous avons montré une dérégulation fréquente de cette signalisation dans les cancers du sein. Nous avons également étudié les mécanismes moléculaires médiés par l’isoforme du récepteur ERα, ERα36. Par épissage alternatif, ce variant tronqué possède une séquence unique en C-terminal qui a permis de générer des anticorps spécifiques de cet isoforme. Ce variant est un marqueur de résistance au tamoxifène.

Par ailleurs, nos travaux ont montré, in vitro et in vivo, que la protéine ZNF217 joue un rôle délétère en cancérogénèse mammaire. En particulier, dans un contexte ER+, nous avons identifié que ZNF217 est un nouveau partenaire de ERα conduisant ainsi à l’activation de la voie génomique et la résistance à l’hormonothérapie. Enfin, nos travaux récents révèlent que ZNF217 est également un nouveau bio marqueur pronostic du cancer du sein, en particulier dans les tumeurs luminales.

Le programme de recherche de l’équipe est basé sur l'utilisation de modèles cellulaires et animaux afin de préciser les mécanismes moléculaires et cellulaires qui régulent la signalisation des estrogènes et comment leur dérégulation contribue au développement et/ou à la progression du cancer du sein aussi bien qu'à la résistance à l’hormonothérapie. Des méthodes globales de génomique seront aussi utilisées pour identifier les gènes dérégulés dans les phénotypes tumoraux et résistants. En parallèle, en collaboration avec le service d’anatomopathologie du Centre Léon Bérard nous validerons si les nouveaux biomarqueurs identifiés peuvent constituer de nouveaux outils diagnostiques et/ou de nouvelles cibles thérapeutiques du cancer du sein. Notre projet qui implique des stratégies expérimentales complémentaires, a une vocation translationnelle. En effet, nous cherchons à cibler la voie non génomique des œstrogènes en utilisant des inhibiteurs de kinases et en produisant des ADCs afin de cibler ERα-36 à la surface des cellules tumorales.

PUBLICATIONS

Poulard C, Treilleux I, Bouchekioua-Bouzaghou K, Trédan O, Goddard-Léon S, Corbo L and Le Romancer M.  Estrogenic non genomic signalling occurs in breast tissue and is deregulated in human breast tumours. Embo Mol Med, 2012, 11:1200-13. Cité par Faculty of Thousand

Bouchekioua-Bouzaghou K, Poulard C, Rambaud J, Lavergne E, Hussein N,, Billaud M,  Bachelot T, Chabaud S, Mader S, Dayan G, Treilleux I , Corbo L and Le Romancer M. LKB1 when associated with methylated ERα is a marker of bad prognosis in breast cancer  Int J Cancer, 2014, 135, 1307-1318.

 Poulard C, Rambaud J, Hussein N, Corbo L and Le Romancer M. JMJD6 regulates ERα methylation on arginine. Plos One, 2014, 9, e87982. 

Poulard C, Rambaud J, Lavergne E, Jaquemetton J, Renoir M,  Trédan O, Chabaud S, Treilleux I, Corbo L and Le Romancer M.. Role of JMJD6 in breast tumorigenesis, Plos One, 2015, 10, e0126181.

 Omarjee S, Jacquemetton J, Poulard C, Rochel N, Dejaegere A, Chebaro Y, Treilleux I, Marangoni E, Corbo L and Le Romancer M. The molecular mechanisms underlying the ERα-36-mediated signaling in breast cancer. Oncogene, 2016, Dec 12. doi: 10.1038/onc.2016.415.

 Clément Chapat, Kamel Chettab , Pierre Simonet, Yannis Robin-Lespinasse Muriel Le Romancer and Laura Corbo. Cnot7 splicing diversifies CCR4-NOT functions. Nucleic Acid research, 2017, 45, 8508-8523.

 Bellanger A, Donini CF, Vendrell JA, Lavaud J, Machuca-Gayet I, Ruel M, Vollaire J, Grisard E, Gyorffy B, Bieche I, Peyruchaud O, Coll JL, Treilleux I, Maguer-Satta V, Josserand V and Cohen PA. The critical role of the ZNF217 oncogene in promoting breast cancer metastasis to the bone. Journal of pathology, 2017, 242, 73-89.

Bonnavion R, Teinturier R, Gherardi S, Leteurtre E, Yu R, Cordier-Bussat M, Du R, Pattou F, Vantyghem MC, Bertolino P, Lu J, Zhang CX. Foxa2, a novel protein partner of the tumour suppressor menin, is deregulated in mouse and human MEN1 glucagonomas. J Pathol. 2017 Feb 11. doi: 10.1002/path.4885. [Epub ahead of print]

Clément F, Xu X, Donini CF, Clément A, Omarjee S, Delay E, Treilleux I, Fervers B, Le Romancer M, Cohen PA, Maguer-Satta V. Long-term exposure to bisphenol A or benzo(a)pyrene alters the fate of human mammary epithelial stem cells in response to BMP2 and BMP4, by pre-activating BMP signaling. Cell Death Differ. 2017 Jan;24(1):155-166.

Pierre Theurey, Emily Tubbs, Guillaume Vial, Julien Jacquemetton, Nadia Bendridi, Marie-Agnès Chauvin, Muhammad Riswan Alam, Muriel Le Romancer, Hubert Vidal and Jennifer Rieusset. Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes allow adaptation of mitochondrial metabolism to glucose availability in liver. Journal of Molecular Cell Biology 2016, Feb 17.

Vilquin P, Donini CF, Villedieu M, Grisard E, Corbo L, Bachelot T, Vendrell JA, Cohen PA. MicroRNA-125b upregulation confers aromatase inhibitor resistance and is a novel marker of poor prognosis in breast cancer. Breast Cancer Res. 2015 Jan 30;17(1):13.

 Nguyen NT, Vendrell JA, Poulard C, Gyorffy B, Goddard-Léon S, Bièche I, Corbo L, Le Romancer M, Bachelot T, Treilleux I and Cohen PA. A functional interplay between ZNF217 and estrogen receptor alpha exists in luminal breast cancers. Mol Oncol, 2014, 8, 1441-57.

 Clément Chapat , Chloé Kolytcheff , Muriel Le Romancer ,Didier Auboeuf , Pierre de la Grange , Kamel Chettab , Stéphanie Sentis and Laura Corbo. hCAF1/CNOT7 regulates interferon signaling by targeting STAT1. Embo J, 2013.

 Vendrell JA, Thollet A, Nguyen NT, Ghayad SE, Vinot S, Bièche I, Grisard E, Josserand V, Coll JL, Roux P, Corbo L, Treilleux I, Rimokh R, Cohen PA. ZNF217 is a marker of poor prognosis in breast cancer that drives epithelial-mesenchymal transition and invasion. Cancer Res. 2012 Jul 15;72(14):3593-606.

Poulard C, Rambaud J, Le Romancer M, Corbo L. Proximity ligation assay to detect and localize the interactions of ERα with PI3-K and Src in breast cancer cells and tumor samples. Methods Mol Biol. 2014 

Le Romancer M, Treilleux I, Leconte N, Robin-Lespinasse Y, Sentis S, Bouchekioua-Bouzaghou K, Goddard S, Gobert-Gosse S and Corbo L. Regulation of estrogen rapid signaling through arginine methylation by PRMT1. Mol Cell (2008) 31:212-221. 


 

Brevets:

-          LKB1 as predictive marker of everolimus efficacy in breast cancer: numéro de dépôt : 61/666,451 (Etats-Unis) et Europe n°: 69549/D30211 KH. (Inventeurs : Treilleux Isabelle, Bachelot Thomas, Le Romancer Muriel)

 

-          Detection of the ERalpha/Src/PI3K complex as predictive marker in breast cancer: numéro de depot: 61/676,418 (Etats-Unis) et Europe: n°: 69909/D30961 KH (Inventeurs : Le Romancer Muriel, Trédan Olivier, Treilleux Isabelle).

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