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Jean-Jacques DIAZ
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DIAZ Jean-Jacques
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MARCEL Virginie

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BOUVET Philippe
PRCE (ENS-Lyon)
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MONGELARD Fabien
PRCE (ENS-Lyon)
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DALLA VENEZIA Nicole
CR1 (CNRS)
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VINCENT Anne
CR1 (CNRS)
anne.vincent@lyon.unicancer.fr

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MONIER Karine
IR (CNRS)
karine.monier@lyon.unicancer.fr 

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DELAGE Hélène
AI (CNRS)
helene.delage@lyon.unicancer.fr

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MARTINEZ Nicole
AT (ENS-Lyon)
Nicole.MARTINEZ@lyon.unicancer.fr

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GARCIA Maxime
AI (CDD - ANR)
maxime.garcia@lyon.unicancer.fr

Phone: +33 (0)4 26 55 68 43

NGUYEN VAN LONG Flora
PhD student (UCBL - Ligue Nationale Contre le Cancer)
Flora.NGUYENVANLONG@lyon.unicancer.fr

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LO MONACO Piero
PhD student (UCBL - MESR)
piero.lomonaco@lyon.unicancer.fr

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CRUZ Elisabeth
PhD Student (ENS - CONACyT)
Elizabeth.CRUZGOMEZ@lyon.unicancer.fr

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MALET Lucie
PhD Student (UCBL - Fondation pour la Recherche Médicale)
lucie.malet@lyon.unicancer.fr
BOYER Thomas
Master (EPHE)
thomas.boyer1@estbb.ucly.fr 

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TEODORI Laura
Master (University Camerino, Italy - ERASMUS)
laura.teodori@studenti.unicam.it

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Collaborateurs

Dr. Jean-Charles SANCHEZ - Université de Genève – Genève, Suisse
Pr. Philippe BOUVET - ENS Lyon – Lyon, France
Pr. Alain PUISIEUX – CRCL, Centre Léon Bérard – Lyon, France
Dr. Patrick MEHLEN – CRCL, Centre Léon Bérard – Lyon, France
Pr. Charles DUMONTET - CRCL, Centre Léon Bérard – Lyon, France
Dr. Olivier NAMY - Université Paris Sud - Orsay, France
Pr. Bruno LINA - Faculté de Médecine RTH Laennec – Lyon, France
Pr. Pierre-Emmanuel GLEIZES – Université Paul Sabatier - Toulouse, France
Pr. Peter E. LOBIE - University of New Zealand - Nouvelle-Zélande
Dr. Dariusz WOLOWIEC - Department of Hematology - Pologne
Dr. Jean-Christophe BOURDON- Ninewells Hospital & Medical School. Dundee, Scotland
Dr. Olga ZATSEPINA - Russian Academy of Science - Moscou, Russie.
Dr. Zhigang HE et Dr. Judith STEEN - Harvard Medical School. Boston, USA.

Soutiens financiers
ANR
INCa
CLARA
UCBL / EZUS

La Ligue Nationale
La Ligue du Rhône
Fondation ARC

OBJECTIFS

L'équipe Domaines Nucléaires et Pathologies s'intéresse au rôle émergeant des ribosomes dans le développement des cancers. Nous déterminons quelles sont les altérations des ribosomes et de leurs voies de production dans les cancers afin d'une part de mieux comprendre les processus d'établissement des tumeurs et, d'autre part, d'identifier des altérations spécifiques des cellules cancéreuses qui pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques et diagnostiques. Nos recherches sont développées dans des modèles de cancer du sein et de cancer du colon, ainsi que de résistance aux chimiothérapies.

PROJETS

Notre équipe étudie depuis de nombreuses années les dérégulations de la biogénèse des ribosomes qui sont associées à des états pathologiques, et notamment au développement tumoral et à la chimiorésistance. La biogenèse des ribosomes est un processus fondamental de la vie cellulaire puisqu'il permet la fabrication des ribosomes, les complexes ribonucléoprotéiques qui assurent la synthèse protéique. Ces dernières années ont vu émerger les notions que tous les ribosomes d'une cellule ne sont pas nécessairement identiques et que la qualité d'un ribosome (structure, composition, modifications chimiques) peut influencer ses fonctions de traduction et de contrôle qualité de cette dernière.

 

Structure 3D d'un ribosome de S. Cerevisiae à 3,0 Å. Grande sous-unité : ARNr en bleu, protéines en noir. Petite sous-unité : ARNr en orange, protéines en gris.

© Gabriel Therizols. Reconstruction dans Pymol. Coordonnées selon Ben-Shem et al. Science 2011.


Biogénèse des ribosomes et cancer.
Il est connu depuis plusieurs décennies que les cellules cancéreuses présentent une biogénèse des ribosomes sur-activée, qui est essentielle à l'hyper-prolifération des cellules cancéreuses. Ainsi, la morphologie des nucléoles (les domaines nucléaires où sont assemblés les ribosomes) est profondément modifiée au cours de l’oncogenèse et compte parmi les critères anatomopathologiques les plus distinctifs des cellules cancéreuses. Des études de génétiques effectuées dans divers organismes ont permis de proposer qu'une altération de la biogénèse des ribosomes et en conséquence, de la composition des ribosomes, pourraient fournir un avantage de survie aux cellules, et ainsi être des éléments participant à l'apparition du phénotype tumoral. Notre équipe a ainsi démontré que la production des ribosomes est singulièrement altérée au niveau qualitatif dans les cancers humains, et en particulier que les profils de méthylation des ARN ribosomiques sont modifiés (Belin. et al., (2009); Marcel, V., et al. Cancer Cell (2013)). 

  

Modification du nombre et de la morphologie des nucléoles au cours de la progression tumorale. Marquage de la nucléoline par IF dans des cellules épithéliales mammaires saines ou transformées.

Nos projets. Nous développons des projets de recherche fondamentale et de recherche translationnelle dont les objectifs sont de décrire les altérations des voies de biogénèse des ribosomes et de leur composition dans les cellules cancéreuses, d'identifier les conséquences de ces modifications sur la traduction des ARNm (régulation de l’initiation de la traduction, fidélité de traduction) et sur le phénotype tumoral des cellules. Ces projets visent également à identifier des cibles thérapeutiques potentielles dans la voie de biogenèse des ribosomes, que nous valorisons dans le cadre de partenariats industriels.

 

 

Analyse protéique de ribosomes purifiés par électrophorèse bi-dimensionnelle.

1ère dimension : séparation selon le point isoélectrique. 2nde dimension : séparation selon la taille. Cette approche, très reproductible, permet de superposer ces "cartes" afin de comparer deux conditions différentes.

Nos méthodologies. Nous avons développé un ensemble de technologies complémentaires permettant de caractériser au niveau moléculaire et cellulaire les différentes étapes de la biogénèse des ribosomes. L'étude des ribosomes et de leur biogénèse s'effectue par des approches conventionnelles de biologie cellulaire et biochimie (microscopie, systèmes rapporteurs, protéines étiquetées…), et des méthodes d’analyses protéomiques dédiées pour analyser la composition protéique des ribosomes et des nucléoles purifiés. Nous analysons également la méthylation des ARNr par une méthode de RT-PCR et les ARNm en cours de traduction par purification des polyribosomes. Nous utilisons des modèles humains de cancer du sein et du colon, dans des contextes de progression tumorale, et de résistance aux chimiothérapies, ainsi que des biopsies de patients issues de centres de ressource biologique, dont ceux du Centre Léon Bérard et des Hospices Civils de Lyon.

PUBLICATIONS

2013

Marcel V, Catez F, Diaz JJ. Ribosomes: the future of targeted therapies? Oncotarget. 2013 Oct;4(10):1554-5.

Marcel V, Ghayad SE, Belin S, Therizols G, Morel AP, Solano-Gonzàlez E, Vendrell JA, Hacot S, Mertani HC, Albaret MA, Bourdon JC, Jordan L, Thompson A, Tafer Y, Cong R, Bouvet P, Saurin JC, Catez F, Prats AC, Puisieux A, Diaz JJ. p53 acts as a safeguard of translational control by regulating fibrillarin and rRNA methylation in cancer. Cancer Cell. 2013 Sep 9;24(3):318-30.

Stirbat TV, Mgharbel A, Bodennec S, Ferri K, Mertani HC, Rieu JP, Delanoë-Ayari H. Fine tuning of tissues' viscosity and surface tension through contractility suggests a new role for α-catenin. PLoS One. 2013;8(2):e52554.

Dacheux E, Vincent A, Nazaret N, Combet C, Wierinckx A, Mazoyer S, Diaz JJ, Lachuer J, Venezia ND. BRCA1-Dependent Translational Regulation in Breast Cancer Cells. PLoS One. 2013 Jun 21;8(6):e67313.

2012

Terrier O, Moules V, Carron C, Cartet G, Frobert E, Yver M, Traversier A, Wolff T, Riteau B, Naffakh N, Lina B, Diaz JJ, Rosa-Calatrava M. The influenza fingerprints: NS1 and M1 proteins contribute to specific host cell ultrastructure signatures upon infection by different influenza A viruses. Virology. 2012 Oct

Delloye-Bourgeois C, Goldschneider D, Paradisi A, Therizols G, Belin S, Hacot S, Rosa-Calatrava M, Scoazec JY, Diaz JJ, Bernet A, Mehlen P. Nucleolar localization of a netrin-1 isoform enhances tumor cell proliferation. Sci Signal. 2012 Aug 7;5(236):ra57.

Greco A, Arata L, Soler E, Gaume X, Couté Y, Hacot S, Callé A, Monier K, Epstein AL, Sanchez JC, Bouvet P, Diaz JJ. Nucleolin interacts with US11 protein of herpes simplex virus 1 and is involved in its trafficking. J Virol. 2012

2011

Nguyen-Lefebvre AT, Gonin-Giraud S, Scherl A, Arboit P, Granger L, Sanchez JC, Diaz JJ, Gandrillon O, Madjar JJ. Identification of human, rat and chicken ribosomal proteins by a combination of two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis and mass spectrometry. J Proteomics. 2011 Feb 1;74(2):167-85.

Terrier O, Josset L, Textoris J, Marcel V, Cartet G, Ferraris O, N'Guyen C, Lina B, Diaz JJ, Bourdon JC and Rosa-Calatrava M. Cellular transcriptional profiling in human lung epithelial cells infected by different subtypes of influenza A viruses reveals an overall down-regulation of the host p53 pathway. Virol. J. 2011 Jun 8;8(1):285.

Chiesa J, Ferrer C, Arnould C, Vouyovitch CM, Diaz JJ, Gonzalez S, Mares P, Morel G, Wu Z-S, Zhu T, Lobie PE. and Mertani HC.Autocrine proliferative effects of hGH are maintained in primary cultures of human mammary carcinoma cells. J Clin Endoc Metab 2011, 96(9):

Auclair J, Vaissière T, Desseigne F, Lasset C, Bonadona V, Giraud S, Saurin JC, Joly MO, Leroux D, Faivre L, Audoynaud C, Montmain G, Ruano E, Herceg Z, Puisieux A, Wang Q. Intensity-dependent constitutional MLH1 promoter methylation leads to early onset of colorectal cancer by affecting both alleles. Genes Chromosomes Cancer. 2011 Mar;50(3):178-85.

El Fajoui, Z., Toscano, F., Jacquemin, G., Abello, J., Scoazec, J.Y., Micheau, O., Saurin, J.C. Oxaliplatin Sensitizes Human Colon Cancer Cells to TRAIL through JNK-Dependent Phosphorylation of BclxL, Gastroenterology, 141, 663-673, (2011).

2010

Hacot S, Coute Y, Belin S, Albaret MA, Mertani HC, Sanchez JC, Rosa-Calatrava M, Diaz JJ. Isolation of nucleoli. Curr Protoc Cell Biol.2010 Jun;Chapter 3:Unit3.36.

Belin, S., Kindbeiter, K., Hacot, S., Albaret, MA., Roca-Martinez, JX., Thérizols, G., Grosso., O. & Diaz., J-J. Uncoupling ribosome biogenesis regulation from RNA polymerase I activity during herpes simplex type 1 infection. RNA, 16, 131-140 (2010).

Josset L, Textoris J, Loriod B, Ferraris O, Moules V, Lina B, N'Guyen C, Diaz JJ, Rosa-Calatrava M. Gene Expression Signature-Based Screening Identifies New Broadly Effective Influenza A. PLoS ONE 5(10): e13169 (2010).

Belin S, Hacot S, Daudignon L, Therizols G, Pourpe S, Mertani HC, Rosa-Calatrava M, Diaz JJ. Purification of ribosomes from human cell lines. Curr Protoc Cell Biol. 2010 Dec;Chapter 3:Unit 3.40.

2009

Juban, G., Giraud, G., Guyot, B., Belin, S., Diaz, J-J., Starck, J., Guillouf, C., Moreau-Gachelin, F. & Morlé, F. Spi-1 and Fli-1 directly activate common target genes involved in ribosome biogenesis in Friend erythroleukemic cells. Mol Cell Biol, 29, 2852-64 (2009).

Belin, S., Beghin, A., Solano-Gonzàlez, E., Laurent Bezin, L., Brunet-Manquat, S., Textoris, J., Prats, A-C., Mertani, H.M., Charles Dumontet, C. & Diaz, J-J. Dysregulation of Ribosome Biogenesis and Translational Capacity Is Associated with Tumor Progression of Human Breast Cancer Cells. PLoS ONE 4(9): e7147 (2009).

Beghin, A., Belin, S., Sleiman, RH., Brunet-Manquat, S., Goddard, S., Tabone, E., Treilleux, I., Poupon, MF., Diaz, J-J. & Charles Dumontet.ADP Ribosylation Factor Like 2 (Arl2) Regulates Breast Tumor Aggressivity in Immunodeficient Mice. PLoS ONE, 2009, 4(10): e7478.

2008

Coute, Y., Kindbeiter, K., Belin, S., Dieckmann, R., Duret, L., Bezin, L., Sanchez, J. C. & Diaz, J. J. ISG20L2, a novel vertebrate nucleolar exoribonuclease involved in Ribosome biogenesis. Mol Cell Proteomics, 7, 546-59 (2008).

Callé, A., Ugrinova, I., Epstein, A.L., Bouvet, P., Diaz, J-J. & Greco, A. Nucleolin is required for an efficient herpes simplex virus type 1 infection. J. Virol. 82, 4762-73 (2008).

Diaz, J-J., Couderc, C., Couté, Y., Poncet, G., Pourpe, S., Hacot, S., Borson-Chazot, F., Aguerra, K., Scoazec, JY., Sanchez, JC. & Roche, C. A proteomic approach of the endocrine tumors. Annales d’Endocrinologie, 69, 138-142 (2008)

2006

Couté, Y., Burgess, J.A., Diaz, J-J., Chichester, C., Lisacek, F., Greco, A. & Sanchez, J-C. Deciphering the human nucleolar proteome. Mass Spectrom Rev. 25, 215-34 (2006).)

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