CONTACT

David BERNARD
Chef d'équipe

david.bernard@lyon.unicancer.fr
04 69 16 67 92

Cheney D - 2ème étage
Centre Léon Bérard
BERNARD David
Chef d'équipe, DR2 CNRS
david.bernard@lyon.unicancer.fr
FERRAND Mylene
VINDRIEUX David
Maitre de Conférence
david.vindrieux@lyon.unicancer.fr
MA XingJie
Doctorant
mxjsdau@163.com
MARTIN Nadine
GRIVEAU Audrey
WANIER Marine
FLAMAN Jean-Michel
HUNA Anda
COLLIN Guillaume
LEERS Christopher
RAYNARD Clotilde
GOEHRIG Delphine
ZIEGLER Dorian
Voir les objectifs et projets Voir les publications

Collaborations 
N. Navaratnam, Imperial College, London / M. Bergo, Suède / PA. Defossez, Paris / N. Prévarskaya, Lille / JM. Vanacker, Lyon / M. Perrais et S. Aubert, INSERM, Lille / R. Rossignol, Bordeaux / R. Iggo, Institut Bergonié, Bordeaux  / G. Lambeau, IPMC, Nice  / P. Dubus, CHU Bordeaux

Financements 
RTRS fondation Synergie Lyon Cancer  / Institut National du Cancer (INCA) / Fondation ARC / Fondation de France  / Agence Nationale pour la Recherche (ANR) / Ligue contre le Cancer

OBJECTIFS

Pendant le développement tumoral, des mécanismes sont mis en place pour s’y opposer et qui aboutissent à un arrêt de la prolifération cellulaire et à la mort des. Notre équipe s’intéresse particulièrement à une réponse anti-tumorale aboutissant à un arrêt stable de la prolifération cellulaire : la sénescence. L’objectif de notre équipe est de décrire de nouveaux évènements génétiques impliqués dans l’échappement à la sénescence. Ces gènes sont étudiés en détail pour comprendre leurs mécanismes de régulation et d’action. Nous étudions ensuite la relevance de ces gènes dans le développement tumoral et en particulier l’intérêt de détecter ou moduler l’activité de ces gènes comme outil diagnostique ou thérapeutique. D’une façon générale, le travail de notre équipe contribue à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement tumoral et, nous l’espérons, permettra de mettre en évidence de nouvelles stratégies thérapeutiques.

PROJET

Nous développons actuellement 2 axes de recherche dans l’équipe autour de la relation entre les mécanismes d’échappement à la sénescence et le cancer. 

Axe 1 : Etude de PLA2R1 dans la sénescence et le développement tumoral
PLA2R1 est une protéine membranaire glycosylée de 180 kDa. Elle appartient à la superfamille des C-type lectines. Elle a été découverte dans les années 90 grâce aux capacités de PLA2R1 à fixer des phospholipases A2 sécrétées (sPLA2). Cependant, ces fonctions biologiques, ces ligands endogènes chez l’humain et les voies de signalisation régulées restent largement inconnues. Nous avons récemment isolé PLA2R1 lors d’un criblage à haut débit perte de fonction pour trouver des gènes dont la perte favorisait l’échappement à la sénescence dans des fibroblastes humains.

Nous avons montré:
- que son expression diminue dans les tumeurs mammaires, du rein et dans les mélanomes;
- que la diminution de son expression dans les cellules épithéliales humaines permet d’échapper aux mécanismes de sauvegarde et favorise la tumorigénicité;
- que son expression constitutive dans des lignées tumorales conduit à l’apoptose et ceci de façon ROS-dépendent;
- que les ROS sont produits par la chaine respiratoire.

Actuellement, nous mettons en place des modèles de souris KO PLA2R1 pour étudier le rôle de PLA2R1 dans le développement tumoral in vivo. Nous nous intéressons également aux mécanismes de régulation de PLA2R1 et essayons de comprendre comment celui-ci régule l’activité de la chaine respiratoire et la mitochondrie d’une façon générale.

Axe 2 : Caractérisation de gènes suppresseurs de tumeurs régulant l’échappement à la sénescence induite par un stress oncogénique (OIS) 
L’échappement à la sénescence induite par un stress oncogénique (OIS) est impliqué dans la conversion maligne des tumeurs bénignes. Nous avons réalisé un nouveau criblage génétique fonctionnel perte de fonction couvrant tout le génome dans le but d’isoler de nouveaux régulateurs de l’échappement à l’OIS (p53 et p16 indépendants grâce au modèle cellulaire que nous avons mis au point). Nous avons déjà validé le rôle de 2 gènes dans l’échappement à l’OIS, la caspase-2 et un canal potassique KCNA1. D’autres sont en cours de validation. Nous sommes en train de mettre en évidence des voies régulant l’échappement à l’OIS complètement inattendues. 

Nous nous intéressons également aux mécanismes impliqués dans la réversibilité de la sénescence. En effet, la sénescence a été définie comme irréversible mais nous savons maintenant qu’une cellule sénescente peut acquérir la capacité de re-proliférer. Nous avons mis au point un modèle cellulaire permettant d’étudier la réversibilité de la sénescence. Nous nous sommes notamment intéressés à l’activité Lysyl oxydase (LOX). Cette activité est décrite pour oxyder certaines protéines de la matrice extracellulaire permettant sa réticulation. Par cette activité, les protéines LOX ont été décrites comme favorisant la migration, l’invasion et la formation de métastases. 

Nous avons montré que l’inhibition de l’activité Lox stabilise l’OIS in vitro mais surtout que l’inhibition de cette activité stabilise la sénescence dans un modèle murin d’adénocarcinome pancréatique et ainsi retarde le développement tumoral et augmente la survie de ces souris de 20%. Ces effets semblent dus à la structure de la matrice (ou pseudo-matrice in vitro) et l’activation des voies intégrines-FAK.

PUBLICATIONS

2016

Griveau A, Devailly G,  Eberst L, Navaratnam N, Le Calvé B, Ferrand M, Faull P, Augert A, Dante R, Vanacker JM, Vindrieux D, Bernard D. The PLA2R1-JAK2 pathway upregulates ERRa and its mitochondrial program to exert tumor-suppressive action. Oncogene, PMID: 27041564

Le Calvé B, Griveau A, Vindrieux D, Maréchal R, Wiel C, Svrcek M, Gout J, Azzi L, Payen L, Cros J, de la Fouchardière C, Dubus P, Guitton J, Bartholin L, Bachet JB, Bernard D. Lysyl Oxidase family activity promotes resistance of pancreatic ductal adenocarcinoma to chemotherapy by limiting the intratumoral anticancer drug distribution. Oncotarget, PMID: 27050073

Wiel C, Gras B, Vindrieux D, Warnier M, Gitenay D, Le Calvé B, Ferrand M, Augert A,  Bernard D. Multidrug Resistance Protein 3 loss promotes tumor formation by inducing senescence escape. Oncogene,  PMID: 26073088

 

2015

Ferrand M, Kirsh O, Griveau A, Vindrieux D, Martin N, Defossez PA and Bernard D. Screening of a kinase library reveals novel pro-senescence kinases and their common NF-κB-dependent transcriptional program. Aging (Albany NY), PMID: 26583757

Bernard D & Wiel C. Transport and senescence. Oncosciences, 2015;2:741-742. PMID: 26501075

 

2014

Verbeke S, Richard E, Monceau E, Schmidt X, Rousseau B, Velasco V, Bernard D, Bonnefoi H, MacGrogan G, Iggo RD. Breast Cancer Res, PMID:25527189

Gitenay D, Lallet-Daher H, Bernard D. Caspase-2 regulates oncogene-induced senescence. Oncotarget, PMID:25114039

Bernard D & Wiel C. Lysyl oxidases: emerging promoters of senescence escape, tumor initiation and progression. Cancer Cell & Microenvironment, 2014;1:51-56.

Wiel C, Lallet-Daher H, Gitenay D, Gras B, Le Calvé B, Augert A, Ferrand M, Prevarskaya N, Simonnet H, Vindrieux D, Bernard D. Endoplasmic reticulum calcium release through ITPR2 channel leads to mitochondrial calcium accumulation and senescence. Nature communications, PMID:24797322

Bernard D, Vindrieux D. PLA2R1: expression and function in Cancer. BBA reviews on Cancer, PMID:24667060

Gitenay D, Wiel C, Lallet-Daher H, Vindrieux D, Aubert S, Payen L, Simonnet H, Bernard D. Glucose metabolism and hexosamine pathway regulate oncogene-induced senescence. Cell Death & Disease, PMID:24577087

Girard CA, Seitz-Polski B, Dolla G, Augert A, Vindrieux D, Bernard D, Lambeau G. New physiopathological roles for the PLA2R1 receptor in cancer and membranous nephropathy. Med Sci (Paris), in press.

Vindrieux D, Devailly G, Augert A, Le Calvé B, Ferrand M, Pigny P, Payen L, Lambeau G, Perrais M, Aubert S, Simonnet H, Dante R, Bernard D. Repression of PLA2R1 by c-MYC and HIF-2alpha promotes cancer growth. Oncotarget, PMID:24657971

Gnemmi V, Bouillez A, Gaudelot K, Hémon B, Ringot B, Pottier N, Glowacki F, Villers A, Vindrieux D, Cauffiez C, Van Seuningen I, Bernard D, Leroy X, Aubert S, Perrais M. MUC1 drives epithelial–mesenchymal transition in renal carcinoma through Wnt/b-catenin pathway and interaction with SNAIL promoter. Cancer Lett, PMID:24384091

Machon C, Le Calve B, Coste S, Riviere M, Payen L, Bernard D, Guitton J. Quantification of beta-aminopropionitrile (BAPN), an inhibitor of lysyl oxidase activity, in plasma and tumor of mice by liquid chromatography tandem mass spectrometry. Biomedical Chromatography, PMID:24424787

2013

Wiel C, Augert A, Vincent DF, Gitenay D, Vindrieux D, Le Calvé B, Arfi A, Lallet-Daher H, Reynaud C, Treilleux I, Bartholin L, Lelievre E, Bernard D. Lysyl oxidase activity regulates oncogenic stress response and tumorigenesis. Cell Death & Disease, PMID:24113189

Vindrieux D, Augert A, Girard CA, Gitenay D, Lallet-Daher H, Wiel C, Le Calvé B, Gras B, Ferrand M, Verbeke S, de Launoit Y, Leroy X, Puisieux A, Aubert S, Perrais M, Gelb M, Simonnet H, Lambeau G, Bernard D. PLA2R1 mediates tumor suppression by activating JAK2. Cancer Res, PMID:24008317

Augert A, Vindrieux D, Girard CA, Le Calvé B, Gras B, Ferrand M, Bouchet BP, Puisieux A, de Launoit Y, Simonnet H, Lambeau G, Bernard D. PLA2R1 kills cancer cells by inducing a mitochondrial stress. Free Radical Biology & Medicine, PMID:23994771

Lallet-Daher H, Wiel C, Gitenay D, Navaratnam N, Augert A, Le Calvé B, Verbeke S, Carling D, Aubert S, Vindrieux D, Bernard D. Potassium channel KCNA1 modulates oncogene-induced senescence and transformation. Cancer Res, PMID:23774215

Vindrieux D, Gras B, Garcia-Belinchon M, Mourah S, Lebbe C, Augert A, Bernard D. Platelet-derived growth factor B induces senescence and transformation in normal human fibroblasts. Aging (Albany NY), PMID:23934686

Avant 2013

Humbert N, Navaratnam N, Augert A, Da Costa M, Martien S, Wang J, Martinez D, Abbadie C, Carling D, de Launoit Y, Gil J, Bernard D. Regulation of ploidy and senescence by the AMPK-related kinase NUAK1. EMBO J, PMID: 19927127

Bernard D, Augert A. NUAK1 links genomic instability and senescence. Aging (Albany NY). PMID: 20603521

Humbert N, Martien S, Augert A, Da Costa M,  Mauen S, Abbadie C, de Launoit Y, Jesus Gil, Bernard D. A genetic screen identifies Topoisomerase 1 as a regulator of senescence. Cancer Res, PMID: 19435923

Augert A, Payré C, de Launoit Y, Gil J, Lambeau G, Bernard, D. The M-type receptor PLA2R regulates senescence through the p53 pathway. EMBO R, PMID: 19197340

Acosta JC, O’Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, Fumagalli M, Da costa M, Brown C, Popov N, Takatsu Y, Melamed J, d’adda di fagagna F, Bernard D, Henando E, Gil J. Chemokine signaling via CXCR2 receptor reinforces senescence. Cell, PMID: 18555777

Bernard D, Gil J, Dumont P, Monté D, Quatannens B, Hudson D, Visakorpi T, Fuks F, de Launoit Y . Methyl CpG binding protein MeCP2 is required for prostate cancer cell growth. Oncogene, PMID: 16331274

Viré E, Brenner C, Deplus R, Blanchon L, Fraga M, Didelot C, Morey L, Van Eynde A, Bernard D, Vanderwinden JM, Bollen M, Esteller M, Di Croce L, de Launoit Y and Fuks F. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation. Nature, PMID: 16357870

Bernard D, Martinez-Leal JF, Rizzo S, Hudson D, Visakorpi T, Peters G, Carnero A, Beach D and Gil J. CBX7 Controls the Growth of Normal and Cancer Prostate Cells by Repressing the Ink4a/Arf Locus. Oncogene, PMID: 15897876

Bernard D, Gosselin K, Monte D, Vercamer C, Bouali F, Pourtier A, Vandenbunder B and Abbadie C. Involvement of Rel/NF-kB transcription factors in keratinocyte senescence. Cancer Res, PMID: 14744759

Gil J, Bernard D, Martinez D, Beach D. Polycomb CBX7: a unifying role in cellular lifespan. Nat. Cell Biol, PMID: 14647293

Bernard D, Pourtier-Manzanedo A, Gil J, Beach DH. c-myc confers androgen-independent prostate cancer cell growth. J Clin Invest, PMID: 14660748

CENTRE DE RECHERCHE EN CANCEROLOGIE DE LYON (CRCL)
UMR INSERM 1052 CNRS 5286 - CENTRE LEON BERARD
Copyright 2011. CRCL
SUIVEZ LES ACTUALITES
DU CRCL SUR TWITTER :