CONTACT

Alain PUISIEUX
alain.puisieux@lyon.unicancer.fr

Biographie du Pr. Puisieux

Cheney D - 2ème étage
Centre Léon Bérard
28 rue Laennec
69373 Lyon Cedex 08
France
ANGILERI Francesca
Chercheur Post-doctorante

francesca.angileri@lyon.unicancer.fr

BENHASSOUN Rahma
CHASSOT Christelle

Technicienne, Centre Léon Bérard

christelle.chassot@lyon.unicancer.fr

DE BLANDER Hadrien
DEVOUASSOUX-SHISHEBORAN Mojgan

Professeur des Universités et Praticien Hospitalier, Université Lyon 1 / Hospices Civils de Lyon

mojgan.devouassoux@chu-lyon.fr

FAUVET Frédérique

Ingénieure, Centre Léon Bérard

frederique.fauvet@lyon.unicancer.fr

LACHUER Joël

Professeur des Universités, Université Lyon 1

joel.lachuer@univ-lyon1.fr

MARTINEZ Pierre
MOREL Anne-Pierre

Cadre Biologiste, Centre Léon Bérard

annepierre.morel@lyon.unciacner.fr

MOYRET-LALLE Caroline

Professeur des Universités, Université Lyon 1

caroline.moyret-lalle@lyon.unicancer.fr

OUZOUNOVA Maria
PAYEN-GAY Léa
Professeur des Universités et Praticien Hospitalier, Université Lyon 1 / Hospices Civils de Lyon

lea.payen@univ-lyon1.fr

PRODHOMME Mélanie
PUISIEUX Alain

Directeur de l’équipe
Professeur des Universités et Praticien Hospitalier, Université Lyon 1 / Centre Léon Bérard
alain.puisieux@lyon.unicancer.fr

RUBY Samia
SANLAVILLE Amélien

Cadre Biologiste, Centre Léon Bérard

amelien.sanlaville@lyon.unicancer.fr

TISSIER Agnès
VIGNERON Arnaud
Maître de Conférences, Université Lyon 1

arnaud.vigneron@lyon.unicancer.fr

WIERINCKX Anne
Maître de Conférences, Université Lyon 1

anne.wierinckx@univ-lyon1.fr

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Collaborations
- Frederic Hollande, Victorian Comprehensive Cancer Centre, University of Melbourne, Australia. Creation of an International Associated Laboratory (LIA, INSERM/CNRS) in 2017.

- Emmanuelle Charafe-Jauffret and Christophe Ginestier, Cancer Research Centre of Marseille, France.

- Eugene Tulchinsky, Leicester Cancer Research Centre, UK.

- Thomas Brabletz, University Erlangen, Germany.

- Christoph Klein, University of Regensburg, Germany.

- Jean-Sébastien Hoffmann, Cancer Research Centre of Toulouse, France.

Principaux soutiens financiers

- Institut National du Cancer
- Ligue nationale contre le Cancer, équipe labellisée
- Fondation ARC
- Fondation pour la Recherche Médicale
- Joint transnational call TRANSCAN

OBJECTIFS

La plasticité des cellules cancéreuses constitue une composante essentielle de leur aptitude à s'adapter aux pressions de sélection qu'elles rencontrent au cours du processus de tumorigenèse et de la dissémination métastatique. Au cœur de cette notion est la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). L’EMT est un processus embryonnaire de transdifférenciation cellulaire permettant de générer des cellules de phénotype mésenchymateux à partir d’un épithélium structuré. Dans les tumeurs d’origine épithéliale, l’EMT a été essentiellement impliquée dans l’invasion et la dissémination métastatique des cellules cancéreuses. Cependant, nous avons montré dans différents types tumoraux, dont les neuroblastomes, les cancers du sein et les mélanomes, que les facteurs de transcription qui contrôlent l’EMT (EMT-TFs) favorisaient également l’initiation et le développement de la tumeur primaire. En effet, leur expression confère aux cellules des propriétés de cellules souches. De plus, les EMT-TFs des familles TWIST et ZEB inhibent les voies onco-suppressives dépendantes de P53 et de RB, et coopèrent avec les oncoprotéines mitogéniques pour favoriser la transformation maligne in vitro et in vivo. De façon intéressante, leurs fonctions oncogéniques sont dépendantes de leur rôle modulateur de la différenciation cellulaire, les EMT-TFs présentant une activité oncogénique ou oncosuppressive dans les mélanocytes en fonction de leur impact sur les programmes de différenciation contrôlés par le facteur MITF. L'expression des EMT-TFs est associée dans un grand nombre de types tumoraux à une forte agressivité et à une résistance accrue aux thérapies conventionnelles et ciblées. Cibler la plasticité des cellules tumorales induite par l'EMT pourrait donc représenter une approche prometteuse à visée thérapeutique.

PROJETS

Récemment, nous avons démontré que les EMT-TF sont exprimés dans les cellules souches mammaires normales et que leur expression influence l'histoire naturelle de la tumorigenèse. En effet, contrairement aux cellules différenciées, les cellules souches mammaires présentent la capacité intrinsèque de soutenir une activation mitogénique aberrante. Cette propriété repose sur un programme antioxydant conduit par ZEB1, un puissant EMT-TF, et par la méthionine sulfoxyde réductase MSRB3, une cible transcriptionnelle de ZEB1. Ce programme permet de prévenir la formation de cassures de l'ADN induites par les oncogènes, une cause majeure d'instabilité génomique, et influence l’acquisition et la sélection des événements génétiques associés à la tumorigenèse. Les objectifs de notre équipe sont de: i) caractériser les fonctions oncogéniques des EMT-TFs, ii) déterminer leurs rôles respectifs au cours des phases précoces de la tumorigenèse et définir leur influence sur le processus d’évolution clonale qui sous-tend le développement tumoral  iii) caractériser l’impact de leur expression sur la résistance aux thérapeutiques anticancéreuses, incluant les chimiothérapies conventionnelles, les thérapies ciblées et les immunothérapies, en focalisant nos travaux sur les cancers du sein et les mélanomes. L'objectif à terme est de concevoir des approches permettant de bloquer la plasticité liée aux EMT, dans le but d'accroître la sensibilité des cellules cancéreuses aux traitements anticancéreux.



Les populations de cellules épithéliales mammaires normales présentent des réponses distinctes à un événement oncogénique.

Alors que les cellules différenciées subissent des dommages importants de l'ADN, les cellules souches mammaires peuvent soutenir une activation mitogénique anormale, l’expression de ZEB1 et de MSRB3 permettant de prévenir le stress oxydatif associé. Cette propriété influence l'histoire naturelle de la tumorigenèse mammaire en favorisant la transformation maligne en absence d’instabilité génomique
(figure de Morel
et al., Nat Med 2017).

PRINCIPALES PUBLICATIONS

Puisieux A, Pommier RM, Morel AP, Lavial F. Cellular pliancy and the multistep process of tumorigenesis. Cancer Cell, 33: 164-172, 2018.

Caramel J, Ligier M, Puisieux A. Pleiotropic Roles for ZEB1 in Cancer. Cancer Research, 78: 30-35, 2018.

Morel AP, Ginestier C, Pommier RM, Cabaud O, Ruiz E, Wicinski J, Devouassoux-Shisheboran M, Combaret V, Finetti P, Chassot C, Pinatel P, Fauvet F, Saintigny P, Thomas E, Moyret-Lalle C, Lachuer J, Despras E, Jauffret JL, Bertucci F, Guitton J, Wierinckx A, Wang Q, Radosevic-Robin N, Penault-Llorca F, Cox DG, Hollande F, Ansieau S, Caramel J, Birnbaum D, Vigneron AM, Tissier A, Charafe-Jauffret E, Puisieux A. A stemness-related ZEB1-MSRB3 axis governs cellular pliancy and breast cancer genome stability. Nature Medicine, 23: 568-578, 2017.

Richard G, Dalle S, Monet MA, Ligier M, Boespflug A, Pommier RM, de la Fouchardière A, Perier-Muzet M, Depaepe L, Barnault R, Tondeur G, Ansieau S, Thomas E, Bertolotto C, Ballotti R, Mourah S, Battistella M, Lebbé C, Thomas L, Puisieux A*, Caramel J*. *corresponding authors. ZEB1-mediated melanoma cell plasticity enhances resistance to MAPK inhibitors. EMBO Molecular Medicine, 8: 1143-1161, 2016.

Puisieux A, Brabletz T, Caramel J. Oncogenic roles of EMT-inducing transcription factors. Nature Cell Biology, 16: 488-494, 2014. Highly cited paper, top 1% of the academic field of Molecular Biology & Genetics.

Caramel J, Papadogeorgakis E, Hill L, Browne GJ, Richard G, Wierinckx A, Saldanha G, Hutchinson P, Tse G, Lachuer J, Puisieux A, Pringle JH, Ansieau S, Tulchinsky E. A switch in the expression of embryonic EMT-inducers drives the development of malignant melanoma. Cancer Cell, 24: 466-480, 2013.

Marcel V, Ghayad SE, Belin S, Therizols G, Morel AP, Solano-Gonzalez E, Vendrell JA, Hacot S, Mertani HC, Albaret MA, Bourdon JC, Jordan L, Thompson A, Tafer Y, Cong R, Bouvet P, Saurin JC, Catez F, Prats AC, Puisieux A, Diaz JJ. P53 acts as a safeguard of translational control by regulating fibrillarin and rRNA methylation in cancer. Cancer Cell, 24: 318-330, 2013.

Morel A-P, Hinkal GW, Thomas C, Fauvet F, Courtois-Cox S, Wierinckx A, Devouassoux-Shisheboran M, Treilleux I, Tissier A, Gras B, Pourchet J, Puisieux I, Browne G, Spicer DB, Lachuer J, Ansieau S, Puisieux A. EMT inducers catalyze malignant transformation of mammary epithelial cells and drive tumorigenesis towards claudin-low tumors in transgenic mice. PLoS Genetics, 8: e1002723, 2012.

Ansieau S, Bastid J, Doreau A, Morel AP, Bouchet BP, Thomas C, Fauvet F, Puisieux I, Doglioni C, Piccinin S, Maestro R, Voeltzel T, Selmi A, Valsesia-Wittmann S, Caron de Fromentel C, Puisieux A. Induction of EMT by twist proteins as a collateral effect of tumor-promoting inactivation of premature senescence. Cancer Cell, 14: 79-89, 2008.

Morel A-P, Lièvre M, Thomas C, Hinkal G, Ansieau S, Puisieux A. Generation of breast cancer-stem cells through epithelial-mesenchymal transition. PLoS One, 3: e288, 2008. Highly cited paper, top 1% of the academic field of Clinical Medicine.

Mehlen P, Puisieux A. Metastasis: a question of life or death. Nature Reviews Cancer, 6: 449-458, 2006.

Valsesia-Wittmann S, Magdeleine M, Dupasquier S, Garin E, Jallas AC, Combaret V, Krause A, Leissner P, Puisieux A. Oncogenic cooperation between H-Twist and N-Myc overrides failsafe programs in cancer cells. Cancer Cell, 6: 625-630, 2004.

CENTRE DE RECHERCHE EN CANCEROLOGIE DE LYON (CRCL)
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